Sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida y sus formas cristalinas

La presente invención se refiere a la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2a]piridin-6-carboxamida y sus nuevas formas cristalinas. Además, la presente invención se refiere también al uso de dichos compuestos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los procedimientos para obtenerlos.

Antecedentes de la invención y la técnica anterior

En la formulación de composiciones de fármacos, es importante que el principio activo esté en una forma en la que se pueda manejar y procesar de forma conveniente. Esto es importante, no sólo desde el punto de vista de obtener una procedimiento de fabricación comercialmente viable, si no desde el punto de vista de la posterior fabricación de formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo.

Además, en la fabricación de composiciones orales de fármacos, es importante proporcionar un perfil de concentración en el plasma del fármaco fiable, reproducible y constante, después de la administración a un paciente.

La estabilidad química, estabilidad en estado sólido y la "vida en anaquel" de los principios activos también son factores muy importantes. La sustancia fármaco y las composiciones que lo contienen, deben poderse almacenar de forma efectiva durante periodos considerables de tiempo, sin mostrar un cambio significativo en las características fisicoquímicas del componentes activo, por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad.

Los materiales amorfos pueden presentar problemas a este respecto. Por ejemplo, tales materiales son típicamente más difíciles de manejar y de formular, proporcionan solubilidad baja y a menudo se encuentra que son más inestables.

Así, en la fabricación de composiciones de fármacos farmacéuticamente aceptables y comercialmente viables, es importante, cuando sea posible, proporcionar el fármaco en una(s) forma(s) sustancialmente cristalina(s) y estable(s).

Las solicitudes internacionales de patente WO 99/55705 y WO 99/55706 describen un número de compuestos, que se denominan derivados de imidazo piridina, que son bloqueantes competitivos de potasio de secreción ácida, P-CABs, véase también N. Vakil, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Volumen 19, Nº 10, Página 1041, Mayo 2004.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma A.

La Figura 2 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma B.

La Figura 3 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma C.

La Figura 4 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma E.

La Figura 5 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma F.

La Figura 6 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma G.

La Figura 7 es un difractograma de polvos de rayos X de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma H.

La Figura 8 es un espectro Raman de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma A.

La Figura 9 es un espectro Raman de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, Forma B.

Descripción de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente que la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida puede existir en más de una forma cristalina. Las formas cristalinas se refieren en la presente memoria de ahora en adelante como sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H y también como formas cristalinas de la invención. La notación A, B, C, D, E, F, G y H se refiere al orden en el tiempo en el que las formas se inventaron, no a su estabilidad termodinámica relativa. Las diferentes formas cristalinas en la presente memoria de ahora en adelante pueden denominarse forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G y forma H. Debería entenderse que esto significa las diferentes formas cristalinas A a H de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6carboxamida, y debería facilitar la lectura y evitar errores tipográficos.

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar formas cristalinas de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,615 dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida con diferentes propiedades y/o efectos ventajosos.

Es un aspecto de la presente invención proporcionar sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A.

La sal mesilato 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A, según la presente invención, se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de polvos de rayos X que presenta los valores d siguientes:

**(Ver fórmula)**

La sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A según la presente invención se caracteriza además por una celdilla unitaria monoclínica con parámetros de celdilla:

a = 8,6 Å, b = 18,7 Å, c = 15,8 Å, α = 90°, β = 113°, γ = 90 °.

La sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A, 25 según la presente invención, se caracteriza por proporcionar un espectro Raman. Los picos del espectro con intensidades relativas por encima de 18,6 se observan para los siguientes desplazamientos Raman (cm-1):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Es un aspecto adicional de la presente invención proporcionar la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B.

La sal mesilato 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B, según la presente invención, se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de polvos de rayos X que presenta los valores d siguientes:

**(Ver fórmula)**

La sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B según la presente invención se caracteriza además por una celdilla unitaria triclínica con parámetros de celdilla:

a = 8,4Å, b = 14,2 Å, c = 19,9 Å, α= 93°, β = 100°, γ = 97°.

La sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B, 10 según la presente invención, se caracteriza por proporcionar un espectro Raman. Los picos del espectro con intensidades relativas por encima de 18,6 se observan para los siguientes desplazamientos Raman (cm-1):

1. Sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida y sus formas cristalinas.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,65 dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A, caracterizado por una celdilla unidad triclínica con parámetros:

a = 8,6 Å, b = 18,7 Å, c = 15,8 Å, α = 90 °, β = 113 °, γ = 90°.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A, caracterizado por que proporciona un 10 patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

**(Ver fórmula)**

4. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A, caracterizado por que proporciona un espectro Raman que presenta las siguientes intensidades relativas por encima de 18,6:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B, caracterizado por una celdilla unidad triclínica con parámetros:

a = 8,4 Å, b = 14,2 Å, c = 19,9 Å, α = 93 °, β = 100 °, γ = 97°.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

7. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6Forma B valor d (Å) valor d (Å) valor d (Å) 11,8 8,3 4,72 11,1 5,9 4,52 9,8 5,5

**(Ver fórmula)**

10 dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma B, caracterizado por que proporciona un espectro Raman que presenta las siguientes intensidades relativas por encima de 18,6:

8. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma C, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

9. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma D, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

10. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6Forma C valor d (Å) valor d (Å) valor d (Å) 13,1 5,7 3,57 10,7 4,88 3,51 6,8 4,39

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma D, caracterizado por una celdilla unidad 10 triclínica con parámetros:

a = 8,6Å, b = 15,9Å, c = 19,4Å, α = 70°, β = 89°, γ=75°.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma E, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

12. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma F, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

13. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma G, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d:

14. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde la forma cristalina es la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma H, caracterizado por que proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta los siguientes valores d: Forma E valor d (Å) valor d (Å) valor d (Å) 12,5 6,1 3,88 10,1 5,1 3,71 9,5 4,61

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 15. Sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, caracterizada por ser una mezcla de dos o más formas cristalinas de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida definida en las reivindicaciones 2 a 14.

16. Sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, caracterizada por que es una mezcla de la forma A y la forma B definidas en las reivindicaciones 2 a 7.

17. Sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, caracterizada por ser una mezcla de dos o más de la forma A, forma B y forma H definidas en las reivindicaciones 2 a 7

o 14.

18. Un procedimiento para la preparación de la forma A como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 que comprende las etapas de:

a) disolver o suspender 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida en un disolvente adecuado;

b) añadir ácido metanosulfónico a temperatura más elevada;

c) permitir que la disolución o suspensión cristalice; y

d) aislar la forma A así obtenida.

19. Un procedimiento para la preparación de la forma B como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 que comprende las etapas de:

a) disolver o suspender 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida en un disolvente adecuado;

b) añadir ácido metanosulfónico a temperatura más baja;

c) permitir que la disolución o suspensión cristalice; y

d) aislar la forma B así obtenida.

20. Un procedimiento para la preparación de la forma A como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 que comprende las etapas de:

a) disolver o suspender cualquier forma de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-Nhidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida en un disolvente adecuado;

b) permitir que la disolución o suspensión cristalice a temperatura más elevada, usando opcionalmente la forma A para inducir la cristalización; y

c) aislar la forma A así obtenida.

21. Un procedimiento para la preparación de la forma B como se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 que comprende las etapas de:

a) disolver o suspender cualquier forma de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-Nhidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida en un disolvente adecuado;

b) permitir que la disolución o suspensión cristalice a temperatura más baja, usando opcionalmente la forma B para inducir la cristalización; y

c) aislar la forma B así obtenida.

22. Un procedimiento para la preparación de la forma A según la reivindicación 20 en donde la forma de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-ajpiridin-6-carboxamida es la forma B.

23. Un procedimiento para la preparación de la forma B según la reivindicación 21 en donde la forma de sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida es la sal mesilato de 2,3-dimetil8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida, forma A.

24. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado por que se añaden semillas a la disolución o suspensión para inducir la cristalización.

25. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 18, 20, 22 y 24 en donde la temperatura más elevada es una temperatura de 40 °C.

5 26. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 19, 21, 23 y 24 en donde la temperatura más baja es una temperatura menor que 40°C.

27. Una formulación farmacéutica que comprende al menos una de las formas cristalinas de la sal mesilato de 2,3dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en terapia.

29. El uso de la sal mesilato de 2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbencilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 como ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales.

30. El uso según la reivindicación 29 en donde los trastornos gastrointestinales son enfermedades inflamatorias 15 gastrointestinales o enfermedades relacionadas con el ácido gástrico.

31. El uso según la reivindicación 29 en el que las enfermedades inflamatorias gastrointestinales o enfermedades relacionadas con el ácido gástrico son gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera péptica, reflujo, esofagitis, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrinomas, hemorragia gastrointestinal superior aguda.

32. El uso según la reivindicación 29 es en el tratamiento o prevención de los síntomas de la Enfermedad de Reflujo

20 Gastroesofágico (GERD, del inglés Gastroesophageal Reflux Disease), ardor de estómago, regurgitación, enfermedad de reflujo ácido que requiere tratamiento a corto y largo plazo, perturbación del sueño debido a reflujo gastroesofágico silente, erradicación de Helicobacter pylori, náusea, vómitos debido a la quimioterapia, afecciones posteriores a una operación, y ulceración por estrés.

33. El uso según la reivindicación 29 es en el tratamiento o prevención de los síntomas de la Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico (GERD) que incluyen la curación de la esofagitis erosiva, GERD sintomático, mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva, y el tratamiento a largo plazo del GERD sintomático.

34. El uso según la reivindicación 29 es en el tratamiento o prevención de los trastornos respiratorios.

35. El uso según la reivindicación 34 en donde el trastorno respiratorio es bronquitis, COPD, asma, neumonitis, fibrosis pulmonar, aspiración ácida y asma ácido.