Un supositorio para compuestos activos ácido-lábiles, en donde el compuesto ácido-lábil es un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil,

una sal de un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil con una base o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil con una base que comprende al menos un agente auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades de compuesto activo individuales, en donde en cada una de las unidades de compuesto activo individuales el compuesto activo ácido-lábil está rodeado por al menos un alcohol graso o por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol, unidad de compuesto activo individual que se puede obtener mediante congelación por atomización de una suspensión del compuesto ácido-lábil en una disolución, si se desea, del polímero y/o esterol en el alcohol graso

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una nueva forma de administración que comprende un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil. La nueva forma de administración es un supositorio, en particular para la administración por vía rectal. Además, la invención se refiere también a un procedimiento para la producción de la forma de administración y a preparaciones que pueden utilizarse para la producción de la forma de administración.

Técnica anterior

Inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles (inhibidores de H+/K+ ATPasa), en particular piridin-2ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, tales como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 005 129, EP-A0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956, son de gran importancia, teniendo en cuenta su acción inhibidora de la H+/K+ ATPasa, en la terapia de enfermedades que resultan de una secreción incrementada de ácido gástrico. Ejemplos de compuestos activos de este grupo, ya comercialmente disponibles, son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).

Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un entorno neutro y, en particular, de carácter ácido, formándose productos de descomposición fuertemente coloreados, es necesario proteger a los compuestos activos en formas de administración farmacéuticas frente a la acción de ácidos y la humedad y la destrucción por parte de una interacción indeseada con coadyuvantes farmacéuticos. Por ejemplo, los piridin-2-ilmetilsulfinil-1Hbencimidazoles fuertemente ácido-lábiles para formas de administración por vía oral se procesan en el núcleo del comprimido o en nódulos en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo en forma de sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas.

La preparación de formas de administración para inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles para administración oral se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 244 380, EP-A-0 519 365, EP-A-0 342522, EP-A-0 277 741, WO 96/01623, WO 96/01624, WO 96/01625 y WO 97/25030.

En determinados grupos de pacientes, no es posible, o resulta difícil la administración por vía oral de un compuesto activo, por ejemplo en el caso de pacientes que tienen una hipersensibilidad a los impulsos de sabor, en el caso de dificultad para tragar, después de operaciones de estómago o en pacientes en unidades de cuidados intensivos. En estos casos, la administración de un compuesto activo puede efectuarse por medio de supositorio.

El documento EP-0 645 140 describe composiciones para la administración por vía rectal, en las que están presentes piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles y sales de ácidos grasos con 6-20 átomos de C, mezclados en una base para la administración por vía rectal.

En el documento WO 97/34580 se describe un supositorio para compuestos activos ácido-lábiles que, además del compuesto activo, contiene poloxámero y polímeros naturales hidrófilos en calidad de coadyuvantes.

El documento EP-0 444 625 describe composiciones de omeprazol para la administración por vía rectal, que contienen omeprazol en calidad de un compuesto activo, una mezcla de polietilenglicoles o una mezcla de grasa dura y lauril-sulfato de sodio, así como un aminoácido de carácter básico soluble.

El documento WO 98/52564 se refiere a una composición farmacéutica que es un nódulo sólido que comprende un núcleo inerte, un bencimidazol dentro de o sobre el núcleo, un revestimiento resistente a la humedad alrededor del núcleo, comprendiendo el revestimiento resistente a la humedad al menos un material hidrófobo, y un revestimiento entérico alrededor del revestimiento resistente a la humedad. En calidad de material hidrófobo se

Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva forma de supositorio estable para compuestos activos ácido-lábiles.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objetivo se puede alcanzar mediante un supositorio que comprende una pluralidad de unidades de compuesto activo individuales, estando el compuesto activo ácido-lábil en las unidades de compuesto activo individuales rodeado por al menos un alcohol graso o por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol.

El objeto de la invención es un supositorio para compuestos activos ácido-lábiles, que comprende al menos un coadyuvante farmacéutico y una pluralidad de unidades de compuesto activo individuales, en donde el compuesto activo ácido-lábil en las unidades de compuesto activo individuales está rodeado por al menos un alcohol graso o por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol.

Objetos adicionales se deducen de las reivindicaciones.

La pluralidad de unidades de compuesto activo individuales en el sentido de la invención es una pluralidad de unidades individuales (múltiples unidades individuales) en las que al menos está presente una partícula de compuesto activo rodeada por al menos un alcohol graso o por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol.

El tamaño de partícula de las unidades individuales es ventajosamente menor que 200 μm, en particular menor que 100 μm. Preferiblemente, el tamaño de partícula está en el intervalo de 2 μm a 50 μm, de manera particularmente preferida en el intervalo de 4 μm a 20 μm.

Compuestos activos ácido-lábiles en el sentido de la presente invención son inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles.

Inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles (inhibidores de H+/K+ ATPasa) que se pueden mencionar en el sentido de la presente invención son, en particular, piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos tal como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 y EP-A-0 268 956. Preferiblemente, se puede hacer mención aquí a 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).

Inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles adicionales, por ejemplo fenilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos, cicloheptapiridin-9-ilsulfinil-1H-bencimidazoles o piridin-2-ilmetilsulfiniltienoimidazoles sustituidos se describen en los documentos DE-A 35 31 487, EP-A-0 434 999 o EP-A-0 234 485. Se puede hacer mención, a modo de ejemplo, a 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfinil]bencimidazol (INN: leminoprazol) y a 2-(4-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: nepaprazol).

Los inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles son compuestos quirales. La expresión inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil incluye también los enantiómeros puros de los inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles y sus mezclas en cualquier relación de mezcla, incluidos los racematos. Inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles puros en cuanto a los enantiómeros se describen, por ejemplo, en el documento WO 92/08716. A modo de ejemplo, se puede mencionar esomeprazol. Los inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles están presentes aquí como tales o, preferiblemente, en forma de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se desea, las sales de los inhibidores de la bomba de protones ácido-lábiles con bases también pueden estar presentes en forma hidrato. Un hidrato de la sal de este tipo de un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil con una base se describe, por ejemplo, en el documento WO 91/19710.

El esterol es, preferiblemente, un fitosterol o un zoosterol. Fitosteroles que se pueden mencionar a modo de ejemplo son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol y campesterol. Zoosteroles que se pueden... [Seguir leyendo]

1. Un supositorio para compuestos activos ácido-lábiles, en donde el compuesto ácido-lábil es un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil, una sal de un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil con una base o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil con una base que comprende al menos un agente auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades de compuesto activo individuales, en donde en cada una de las unidades de compuesto activo individuales el compuesto activo ácido-lábil está rodeado por al menos un alcohol graso o por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero y/o al menos un esterol, unidad de compuesto activo individual que se puede obtener mediante congelación por atomización de una suspensión del compuesto ácido-lábil en una disolución, si se desea, del polímero y/o esterol en el alcohol graso.

2. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el compuesto activo ácido-lábil en las unidades de compuesto activo individuales está rodeado por al menos un alcohol graso.

3. El supositorio según la reivindicación 2, en donde la cantidad (en % en peso) de compuesto activo ácido-lábil en la unidad de compuesto activo individual es de 2 a 70%, y la cantidad de alcohol graso es de 30 a 98%.

4. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el compuesto activo ácido-lábil en las unidades de compuesto activo individuales está rodeado por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un polímero.

5. El supositorio según la reivindicación 4, en donde la cantidad (en % en peso) de compuesto activo ácido-lábil en la unidad de compuesto activo individual es de 10 a 60%, la cantidad de alcohol graso es de 10 a 50% y la cantidad de polímero es de 10 a 40%.

6. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el compuesto activo ácido-lábil en las unidades de compuesto activo individuales está rodeado por una mezcla de al menos un alcohol graso y al menos un esterol.

7. El supositorio según la reivindicación 6, en donde la cantidad (en % en peso) de compuesto activo ácido-lábil en la unidad de compuesto activo individual es de 2 a 70%, la cantidad de alcohol graso es de 20 a 90% y la cantidad de esterol es de 8 a 50%.

8. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el compuesto activo ácido-lábil en las unidades de compuesto activo individuales está rodeado por una mezcla de al menos un alcohol graso, al menos un polímero y al menos un esterol.

9. El supositorio según la reivindicación 8, en donde la cantidad (en % en peso) de compuesto activo ácido-lábil en la unidad de compuesto activo individual es de 2 a 70%, la cantidad de alcohol graso es de 20 a 85%, la cantidad de polímero es de 2 a 25% y la cantidad de esterol es de 10 a 50%.

10. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil es pantoprazol, esomeprazol, omeprazol, lansoprazol o rabeprazol.

11. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones ácido-lábil es pantoprazol sódico sesquihidrato.

12. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el esterol es colesterol, lanosterol, ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol o mezclas de los mismos.

13. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el polímero es polividona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, éster de celulosa o mezclas de los mismos.

14. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el alcohol graso es alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico o mezclas de los mismos.

15. El supositorio según la reivindicación 1, en donde el coadyuvante farmacéutico es grasa dura (grasa neutra o 16. El supositorio según la reivindicación 1, en donde las unidades de compuesto activo individuales tienen un tamaño de partícula menor que 200 μm.

5 17. El supositorio según la reivindicación 1, en donde las unidades de compuesto activo individuales tienen un tamaño de partícula menor que 100 μm.

18. El supositorio según la reivindicación 1, en donde las unidades de compuesto activo individuales tienen un 10 tamaño de partícula en el intervalo de 4-20 μm.

19. Un procedimiento para la producción de un supositorio según la reivindicación 1, en el que las unidades de compuesto activo individuales se introducen en una base para supositorio adecuada y se llevan a una forma adecuada para la administración de supositorios.

15 20. Un procedimiento para la producción de un supositorio según la reivindicación 2, 4 ó 6, que comprende fundir el alcohol graso, opcionalmente disolver en ello el polímero y/o el esterol, suspender en ello el compuesto activo ácido-lábil, congelar por atomización la suspensión obtenida e introducir las unidades de compuesto activo individuales producidas en una base para supositorios adecuada que se lleva a una forma adecuada para la

20 administración de supositorios.