MEDICAMENTO QUE CONTIENE UN DERIVADO DE PIRIMIDINA.

Un compuesto representado por la fórmula general (I) **Fórmula** o una de sus sales farmacológicamente aceptables o solvatos,

para el uso en el tratamiento de enfermedade5 s centrales, en donde la enfermedad central se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Pick, disquinesia tardía y trastorno obsesivo en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R2 representa a grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, A representa un grupo de fórmula CH, un átomo de carbono sustituido con un átomo de halógeno, o un átomo de nitrógeno, D representa un grupo alquileno C1-C6 o un grupo alquileno C1-C6 sustituido con un átomo de halógeno, E representa un grupo de fórmula CH2, un grupo de fórmula CHR3 (en la fórmula, R3 representa un grupo alquilo C1-C6), un grupo de fórmula CH o un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilo C1-C6, Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo que tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de "grupos sustituyentes del grupo α", un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes elegidos de "grupos sustituyentes del grupo α", y la parte representada por ------ es un enlace sencillo o un doble enlace; "grupos sustituyentes del grupo α": átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, y grupos alquiloxi C1-C6

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a un fármaco para enfermedades centrales (particularmente enfermedad de Alzheimer), o un fármaco para enfermedad de Alzheimer en la que las microglías están activadas (particularmente aquella en la que las microglías están activadas por º-amiloide), en el que un derivado de pirimidina es el componente activo; y al uso de un derivado de pirimidina para producir un medicamento para tratar enfermedades centrales (particularmente enfermedad de Alzheimer) o un medicamento para tratar enfermedad de Alzheimer en la que las microglías están activadas (particularmente aquella en la que las microglías están activadas por º-amiloide).

[Tecnología precedente]

La inmunoglobulina, los linfocitos T y similares no están presentes en el sistema nervioso central y así se cree generalmente que las reacciones inmunitarias se producen allí menos fácilmente que en el tejido periférico. Sin embargo, se ha presentado recientemente que el TGF(factor de crecimiento transformante)º, la IL-1, la IL-6 y otros de tales citoquinas y complementos se han confirmado presentes en las máculas geriátricas – una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer – además de la proteína de º-amiloide (Aº), que es su principal componente estructural; que estos no son introducidos por sangre periférica sino que son producidos por células del cerebro; y que las reacciones inmunitarias se producen incluso en el sistema nervioso central. Se cree que las microglías son las células que representan el papel principal en reacciones inmunitarias del cerebro. Las células microgliales están presentes específicamente en el cerebro, son fagocitantes, producen y excretan diversas citoquinas y radicales libres, etc., y lo que se conoce de su naturaleza hasta la fecha sugiere que son similares en muchos aspectos a los macrófagos. Con la enfermedad de Alzheimer, una fuerte reacción microglial activada acompaña a las máculas geriátricas y la degeneración neurofibrilar. Se cree que la retirada de los productos patológicos de las mismas es el propósito original de la activación de las microglías, pero las máculas geriátricas y similares son insolubles y por lo tanto intratables y, a la inversa, se cree que los complementos, las citoquinas, los radicales libres y similares producidos por las microglías dañan los neurocitos circundantes. Por ejemplo, se ha presentado que las microglías activadas in vitro por lipopolisacárido (LPS) y citoquina producen NO y son tóxicas para los neurocitos, o que alguno de los factores producidos son tóxicos solo para los neurocitos y no tienen efecto sobre astrocitos, oligodendrocitos o células de Schwann. También hay informes que sugieren la posibilidad de que durante la formación de máculas geriátricas, además, las microglías contribuyan a la conversión y la progresión de placas difusas que no son tóxicas para las células, hasta placas compactas en las que los neurocitos circundantes son degenerativos. Por otra parte, como existen informes de que las microglías son activadas por Aº, se ha sugerido que la activación de las microglías puede estar ampliamente relacionada con la degeneración neural en la enfermedad de Alzheimer.

Por lo tanto, se anticipa que un compuesto que pueda suprimir la activación de las microglías debida a Aº será eficaz como un fármaco para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El componente activo de la invención es un derivado de pirimidina y, aunque se sabe que los derivados de pirimidina tienen un efecto vasodilatador y un efecto de disminución de la presión sanguínea (patentes japonesas no examinadas S51-141896 y S52-116497, y J. Med. Chem. 1980, 23, 927-937) y que tienen un efecto beneficioso contra la caquexia (patente japonesa no examinada H2-76880), no se conoce su efecto como un fármaco para enfermedades centrales. Adicionalmente, EP1238979 divulga compuestos heterocíclicos condensados como antagonistas de hormona liberadora de corticotropina.

[Divulgación de la invención]

Como resultado de una investigación diligente sobre el efecto farmacológico de los derivados de pirimidina, los presentes inventores perfeccionaron la presente invención sobre el descubrimiento de que un derivado de pirimidina

o una de sus sales farmacológicamente aceptables actúa como un excelente fármaco para enfermedades centrales (particularmente enfermedad de Alzheimer) y como un fármaco para enfermedad de Alzheimer en la que las microglías están activadas (particularmente en la que las microglías están activadas por º-amiloide). La presente invención es un fármaco para enfermedades centrales (particularmente enfermedad de Alzheimer) y un fármaco para enfermedad de Alzheimer en la que las microglías están activadas (particularmente en la que las microglías están activadas por º-amiloide) que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I) posterior, o una de sus sales farmacológicamente aceptables, como componente activo

(en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R2 representa un grupo alquilo C1-C6

o un grupo cicloalquilo C3-C6, A representa un grupo de fórmula CH, un átomo de carbono sustituido con un átomo de halógeno, o un átomo de nitrógeno, D representa un grupo alquileno C1-C6 o un grupo alquileno C1-C6 sustituido

**(Ver fórmula)**

5 con un átomo de halógeno, E representa un grupo de fórmula CH2, un grupo de fórmula CHR3 (en la fórmula, R3 representa un grupo alquilo C1-C6), un grupo de fórmula CH o un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilo C1-C6, Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo que tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de "grupos sustituyentes del grupo º", un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes elegidos de "grupos sustituyentes del grupo º", y la parte representada por -----

10 es un enlace sencillo o un doble enlace;

"grupos sustituyentes del grupo º":

átomos de halógeno,

grupos alquilo C1-C6, y

grupos alquiloxi C1-C6). En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el "grupo alquilo C1-C6" en R1, R2, E y los "grupos sustituyentes del grupo º" pueden ser, por ejemplo, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo, y es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, y de forma particularmente preferible un grupo metilo.

En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el "grupo cicloalquilo C3-C6" en R2 puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado cíclico saturado de 3 a 6 miembros tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y es preferiblemente un grupo hidrocarbonado cíclico saturado de 3 a 4 miembros, y de forma particularmente preferible un grupo ciclopropilo.

En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el "átomo de halógeno" en A, D y los "grupos sustituyentes del grupo º" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.

En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el "grupo alquileno C1-C6" en D puede ser, por ejemplo, un grupo alquileno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, metilmetileno (-CH(CH3)-), dimetilmetileno (-C(CH3)2-), etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3metiltrimetileno, pentametileno o hexametileno, y es preferiblemente un grupo alquileno lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, y de forma particularmente preferible un grupo metileno, etileno o metilmetileno.

En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el "grupo arilo" en Arom puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarbonado aromático de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo o antracenilo, y es preferiblemente un grupo fenilo.

En la fórmula general (I) mencionada anteriormente, el "grupo heteroarilo" en Arom puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

5 o una de sus sales farmacológicamente aceptables o solvatos, para el uso en el tratamiento de enfermedades centrales, en donde la enfermedad central se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Pick, disquinesia tardía y trastorno obsesivo

en el que

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R2 representa a grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6,

A representa un grupo de fórmula CH, un átomo de carbono sustituido con un átomo de halógeno, o un átomo de nitrógeno,

D representa un grupo alquileno C1-C6 o un grupo alquileno C1-C6 sustituido con un átomo de halógeno,

E representa un grupo de fórmula CH2, un grupo de fórmula CHR3 (en la fórmula, R3 representa un grupo alquilo C1-C6), un grupo de fórmula CH o un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilo C1-C6, Arom representa un grupo arilo, un grupo arilo que tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de "grupos sustituyentes del grupo º", un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 3 grupos sustituyentes elegidos de "grupos sustituyentes del grupo º", y

la parte representada por -----20 es un enlace sencillo o un doble enlace; "grupos sustituyentes del grupo º": átomos de halógeno,

grupos alquilo C1-C6, y

grupos alquiloxi C1-C6.

25 2. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno

3. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo ciclopropilo o un grupo metilo.

4. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un átomo de nitrógeno.

5. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es un grupo etileno, un grupo 30 metilmetileno o un grupo metileno.

6. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es un grupo metileno o un grupo

metilmetileno.

7. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es un grupo de fórmula CH o un átomo de carbono sustituido con un grupo metilo.

8. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es un grupo de fórmula CH.

5 9. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo arilo de Arom se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, y en el que el grupo heteroarilo de Arom se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.

10. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo arilo de Arom es un grupo fenilo y el grupo heteroarilo de Arom es un grupo piridilo.

11. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Arom es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno.

12. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Arom es un grupo fenilo, un grupo O15 clorofenilo o un grupo O-fluorofenilo

13. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Arom es un grupo fenilo.

14. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que ------es un enlace sencillo.

15. Un compuesto representado por la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

20 o una de sus sales farmacológicamente aceptables o solvatos, para el uso en el tratamiento de enfermedades

centrales, en donde la enfermedad central se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer,

enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Pick, disquinesia tardía y trastorno obsesivo

en el que

R1 representa H o un grupo metilo, 25 R2 representa H, Me o ciclopropilo,

A representa un grupo de fórmula CH o un N,

D representa CH2, (CH2)2, CH(Me) o C(Me)2;

E representa un grupo de fórmula CH, CH2 o CH(Me);

Arom representa un grupo fenilo, un grupo 2-clorofenilo o un grupo 2-fluorofenilo, y 30 ------es un enlace sencillo o un doble enlace;

en donde

(i) cuando ------es un enlace sencillo, entonces: R1 es Ho Me; E representa un grupo de fórmula CH2 o CH(Me); y en donde cuando R1 es Me, entonces D es CH2; EesCH2;y Arom es fenilo; y

(ii) cuando ------es un doble enlace, entonces R1 es H, Ees CH y Arom es 2-clorofenilo.

16. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

17. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un isómero óptico de un compuesto de la fórmula I o una mezcla de isómeros ópticos de un compuesto de la fórmula I.

18. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación o la reivindicación 15, en el que la enfermedad central es enfermedad de Alzheimer.