Un compuesto de la fórmula **Fórmula** en la que Ar1 y Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir;

R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo

**(Ver fórmula)**

(R)n Ar2

I en la que Ar1 y Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)o-O

10 alquilo inferior, -(CH2)o-N-(alquilo inferior)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido

15 por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;

o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2; o a sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor de la orexina y que los compuestos en cuestión pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos, en los que intervienen los mecanismos 25 de la orexina, por ejemplo los trastornos del sueño, incluida la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post30 traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los 35 trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia, el síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del

40 sistema de la orexina.

Las orexinas (hipocretinas) son un grupo de neuropéptidos del hipotálamo que desempeñan un papel importante en la modulación del comportamiento alimentario, la homeostasis de la energía y el ciclo de sueño-vigilia (Siegel, Annu. Rev. Psychol. 55, 125-148, 2004). La orexina-A/hipocretina-1 (OX-A, 33 aminoácidos) y la orexina-B/hipocretina-2 45 (OX-B, 28 aminoácidos) se derivan del mismo compuesto previo por procesos proteolíticos de la prepro-orexina de 130 aminoácidos (de Lecea y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322-327, 1998; Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Los niveles de orexina presentan una variación diurna que es máxima durante el ciclo activo. Se han identificado dos subtipos de receptor llamados receptor de orexina-1 (OX1R) y receptor de orexina-2 (OX2R). La caracterización de ambos receptores en ensayos de fijación y funcionales ha demostrado que el OX2R es un 50 receptor no selectivo de las dos OX-A y –B, mientras que el OX1R es selectivo de la OX-A; y a la recíproca: OX-A es un neuropéptido no selectivo que se fija con una afinidad similar sobre el OX1R y el OX2R, mientras que el OX-B es selectivo y tiene una afinidad mayor para el OX2R (Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertenecen al grupo A de receptores unidos a la proteína G (GPCR), que se unen a través de Gq/11 a la activación de fosfolipasa C que conduce a la hidrólisis de la fosfoinositida (PI) y a la elevación de los niveles intracelulares de 55 Ca2+. Sin embargo, se ha demostrado que el OX2R se podría unir también a través de Gi/o al mecanismo cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides 126, 3-10, 2005). El análisis Northern Blot de tejidos de ratas adultas pone de manifiesto que el mRNA de prepro-orexina se detecta exclusivamente en el cerebro (exceptuada una pequeña

cantidad en los testículos) y que los transcritos de OX1R y de OX2R se detectan también exclusivamente en el cerebro (Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Se obtienen resultados similares empleando el Northern Blot en múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución en el cerebro de la rata, aplicando la hibridación “in situ” y la histoquímica inmune, han demostrado que las neuronas de orexina se hallan únicamente en la zona lateral del hipotálamo con proyecciones hacia la totalidad del SNC (Peyron y col., J. Neurosci. 18, 9996-10015, 1998; Nambu y col., Brain Res. 827, 243-60, 1999). Además, tanto el receptor de OX1 como el de OX2 están presentes en regiones del cerebro que son importantes para la regulación del sueño/vigilia.

Se ha sugerido que la ruptura del sistema de la orexina es la causa de la narcolepsia en base a las siguientes líneas de evidencia: (a) los ratones “knock-out” de prepro-orexina poseen un fenotipo con características marcadamente similares a la narcolepsia (Chemelli y col., Cell 98, 437-451, 1999), (b) se ha constatado que una mutación (canarc1), que rompe el gen que codifica al OX2R, es la causa de la narcolepsia canina (Lin y col., Cell 98, 365-376, 1999),

(c) se observa la carencia de OX-A y OX-B en pacientes narcolépticos humanos (Nishino y col., Lancet 355, 39-40, 2000; Peyron y col., Nature Medicine 6, 991-997, 2000), (d) se ha demostrado que el modafinil, un fármaco antinarcoléptico de mecanismo de acción desconocido, activa las neuronas de la orexina (Mignot y col., Sleep 11, 10121020, 1997; Chemelli y col., Cell 98, 437-451, 1999). La administración intracerebroventricular (icv) de la OX-A aumenta de un modo dependiente de la dosis la vigilia en la rata y además reduce el sueño REM total en un 84% (Piper y col., Eur. J. Neuroscience 12, 726-730, 2000). En su conjunto, estas observaciones son consistentes con un rol esencial del sistema de la orexina en la modulación del ciclo sueño/vigilia.

La orexina desempeña un papel importante en el estrés y la ansiedad a través de su interacción con el sistema del factor de liberación de la corticotropina (CRF) del hipotálamo (Sakamoto y col., Regul. Pept. 118, 183-91, 2004). La inyección icv de la OX-A induce el animal se ponga listo (estrés-respuesta), que en parte se bloquea con un antagonista del CRF (Ida y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 270, 318-323, 2000). El OX2R se expresa en alto grado en la médula adrenal, mientras que el OX1R tiene un nivel elevado en el córtex adrenal. Tanto la OX-A como la OX-B estimulan la liberación de la corticosterona al plasma e inducen el c-Fos en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo (Kuru y col., Neuroreport 11, 1977-1980, 2000). Además, las neuronas de orexina que se proyectan a las neuronas del CRF se expresan principalmente en el OX2R (Winsky-Sommerer y col., J. Neuroscience 24, 1143911448, 2004). Por consiguiente, la estimulación del OX2R activa el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA). Es interesante en este contexto que se ha publicado que los incrementos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en plasma, inducidos por la orexina A, se atenúan por acción de un antagonista selectivo del OX-2R (la N-{(1S)-1-(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil}-2,2-dimetilpropil)-N-{4-piridinilmetil}amina) (Chang y col., Neurosci. Res., 21 de diciembre de 2006). Un informe preclínico reciente (Suzuki y col., Brain Research 1044, 116-121, 2005) ha sugerido un efecto ansiogénico de la OX-A. la inyección icv de la OX-A en los ratones provoca un comportamiento similar a la ansiedad. Los efectos fueron similares a los del factor de liberación de la corticotropina (CRF), que se ensayó al mismo tiempo con fines comparativos. Un estudio reciente ha demostrado también... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

(R)nAr2

I en la que Ar1 y Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-O

alquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o 10 R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; 15 n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;

o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas 20 diastereoméricas del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I-1 según la reivindicación 1

I-1 en la que

25 R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o

R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; 30 R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por

halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;

o es el número 1, 2 ó 3; 35 p es el número 0, 1 ó 2;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 2

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H3CO OCH3

en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)p5 heteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por halógeno; 10 o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula I-1 según la reivindicación 2, dichos compuestos son: N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N',N'-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

5. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es 20 alquilo C1-C4.

6. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 5, dichos compuestos son: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-butil-N'-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-etil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-propil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

7. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es

(CH2)o-O-alquilo C1-C4. 30

8. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 7, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-(2-metoxi-etil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

9. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es 35 fenilo sustituido por halógeno.

10. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 9, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-(4-fluor-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

40 11. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que R1 y R2 son, ambos, hidrógeno.

12. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 11, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

45 13. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que R2 es (CH2)p-arilo sin sustituir o sustituido.

14. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 13, dichos compuestos son: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-(4-metil-bencil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N'-metil-N'-fenetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o

50 N-bencil-N'-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-2-fenil-N'-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

15. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-cicloalquilo sin sustituir o sustituido.

55 16. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 15, dichos compuestos son:

N-ciclopropil-N'-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-ciclopropilmetil-N'-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

17. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es 5 alquilo C1-C4 sustituido por halógeno.

18. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 17, dicho compuesto es: N-(2,2-difluor-etil)-N'-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

10 19. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-heteroarilo sin sustituir o sustituido.

20. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 19, dichos compuestos son:

N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-piridin-3-il-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o 15 N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-piridin-3-ilmetil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

21. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido.

20 22. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 21, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N'-(tetrahidro-piran-4-il)-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.

23. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en romper el grupo éster de un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

(R)n Ar2

25 VI

en la que R ' es alquilo C1-C4 o bencilo

en condiciones acuosas básicas y convertir el ácido correspondiente por reacción con una amina de la fórmula

NHR1R2 30 en condiciones de condensación en una malonamida de formula

**(Ver fórmula)**

(R)nAr2

I

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea,

convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

24. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.

25. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 24 para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo a la

40 apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual,

45 la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia o el síndrome del intestino irritable.

26. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 25 para el tratamiento de los trastornos de sueño, dichos trastornos de sueño son la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria y los trastornos de sueño asociados con enfermedades neuropsiquiátricas.

27. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos de sueño, incluyendo a la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia y el síndrome del intestino irritable.

28. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 27, en el que los trastornos del sueño son la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria, el trastorno de los ritmos circadianos o los trastornos de sueño asociados con enfermedades neurológicas.