Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula 1 en la queR es hidrógeno (H),

en forma de alrededor de 95% epiméricamente pura, que comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula 2, en la queR es hidrógeno (H) R1 es metilo (CH3), y R2 es metilo (CH3), con ciclohexanaldehído, usando ácido perclórico como catalizador y un hidrocarburo nitrado como disolvente, a una temperatura entre 0ºC y 40ºC

Procedimiento para la producción de 16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona o su 21-isobutirato mediante transcetalización.

Campo técnico

La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un glucocorticoide conocido, que se usa en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Técnica anterior

La Solicitud de Patente Internacional WO 9422899 describe nuevos derivados de prednisolona y un procedimiento para su preparación. En este procedimiento, 16-hidroxiprednisolona se hace reaccionar con ciclohexanaldehído. La Solicitud de Patente Alemana DE 4129535 describe nuevos glucocorticoides y un procedimiento para su preparación. El procedimiento comprende hacer reaccionar pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-dihidroxicompuestos, en la forma de sus derivados de 16,17-diéster, con aldehídos (por ejemplo con ciclohexanaldehido) para dar los productos finales deseados.

Descripción de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula 1,

en la que

R es hidrógeno (H), en forma de alrededor de 95% epiméricamente pura.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula 1 se obtienen de manera simple con buen rendimiento y sorprendentemente pureza epimérica elevada cuando, en lugar del 16,17-dihidroxicompuesto o el 16,17-diéster, se usa como material de partida el 16,17-cetal correspondiente, en particular el derivado de 16,17-acetónido.

La invención se refiere así a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula 1 en forma de alrededor de 95% epiméricamente pura, que comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula 2,

en la que

R es hidrógeno (H)

R1 es metilo (CH₃), y

R2 es metilo (CH₃),

con ciclohexanaldehído, usando ácido perclórico como catalizador y un hidrocarburo nitrado como disolvente, a una temperatura entre 0ºC y 40ºC.

La reacción se lleva a cabo en hidrocarburos nitrados, por ejemplo nitrometano, 2-nitropropano o preferiblemente 1-nitropropano, con adición de cantidades catalíticas o también relativamente grandes de ácido perclórico a temperaturas de ventajosamente 0ºC a 40ºC.

La reacción del cetal de 16-hidroxiprednisolona de la fórmula 2 con ciclohexanaldehído produce normalmente una mezcla de epímeros. Sorprendentemente, la reacción, sin embargo, está controlada según la invención por medio de condiciones de reacción adecuadas de forma que resulta el epímero R deseado e indicado en la fórmula 1.

Para la preparación predominante del epímero R, se prefieren las siguientes condiciones: como disolventes, nitrometano, 2-nitropropano o preferiblemente 1-nitropropano, y, como catalizador, ácido perclórico de fuerza de 60-70%, a temperaturas de preferiblemente 15ºC a 30ºC, en particular 20ºC a 25ºC.

Si se desea el epímero R en forma pura en lugar de la lograble teniendo en cuenta las condiciones de reacción, a la reacción le pueden seguir etapas de separación y purificación adecuadas -tales como, por ejemplo, HPLC preparativa, o cristalización fraccionada tal como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 9809982-.

El siguiente ejemplo sirve para ilustrar la invención con mayor detalle:

Ejemplo

16,17-[(Ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11,21-dihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona[11β,16α(R)]

Se suspendieron 20 g de desonida en 70 ml de 1-nitropropano y se trataron lentamente con enfriamiento con hielo con 12,6 ml de ácido perclórico de fuerza 70% y 6,6 g de ciclohexanaldehido. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se filtró. La torta del filtro se disolvió en 90 ml de DMF, y la disolución se añadió gota a gota con agitación a una disolución de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 19 g del compuesto del titulo que tiene una relación de epímero R/S de 97,8/2,2.

1. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula 1

en la que

R es hidrógeno (H),

en forma de alrededor de 95% epiméricamente pura,

que comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula 2,

en la que

R es hidrógeno (H)

R1 es metilo (CH₃), y

R2 es metilo (CH₃),

con ciclohexanaldehído, usando ácido perclórico como catalizador y un hidrocarburo nitrado como disolvente, a una temperatura entre 0ºC y 40ºC.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es nitrometano, 2-nitropropano o 1-nitropropano.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente es 1-nitropropano.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido perclórico tiene una fuerza de 60% a 70%.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura está entre 15ºC y 30ºC.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura está entre 20ºC y 25ºC.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula 1 es 16,17-(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11,21-dihidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona[11β,16α(R)].