INDAZOLILPIRROLOTRIZINAS CON C5 MODIFICADAS.

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben al actividad tirosina quinasa de receptores del factor del crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4 haciéndolos de ese modo útiles como agentes anti-cáncer. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, diferentes al cáncer, que están asociadas con rutas de la transducción de señal que funcionan a través de los receptores del factor del crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4. Las tirosina quinasas recetoras (TKR) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de las membranas plasmáticas de las células. Estas moléculas transmenbrana característicamente consisten en un dominio de unión a ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La familia del receptor del factor del crecimiento epidérmico humano (HER) consiste en cuatro tirosina quinasas receptoras diferentes denominadas HER1, HER2, HEM3y HER4. Estas quinasas también se denominan erbB1, erbB2, etc. HER1 también se denomina comúnmente receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGF). Con la excepción de HER3, estos receptores tienen actividad proteína quinasa intrínseca que es específica para restos de tirosina de proteínas fosfoaceptoras. Las quinasas HER se expresan en la mayoría de las células epiteliales así como en células tumorales de origen epitelial. Las mismas también se expresan con frecuencia en células tumorales de origen mesenquimático tales como sarcomas o rabdomiosarcomas. Las RTK tales como HER1 y HER2 están implicadas en la proliferación celular y están asociadas con enfermedades tales como psoriasis y cáncer. La alteración de la transducción de señal mediante la inhibición de estas quinasas tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico. La actividad enzimática de las tirosina quinasas receptoras se puede estimular mediante sobreexpresión o mediante dimerización mediada por ligado. La formación de homodímeros así como de heterodímeros se ha demostrado para la familia de receptor HER. Un ejemplo de homodimerización es la dimerización de HER1 (receptor EGF) por uno de la familia de ligandos de EGF (que incluye EGF, factor del crecimiento transformante alfa, betacelulina, EGF de unión a heparina y epirregulina). La heterodimerización entre las cuatro quinasas receptoras HER se puede promover mediante la unión a miembros de la familia de ligandos de heregulina (también denominada neuregulina). Tal heterodimerización que implica HER2 y HER3 o una combinación HER3/HER4, da como resultado una estimulación significativa de la actividad tirosina quinasa de los dímeros receptores aunque uno de los receptores (HER3) sea enzimáticamente inerte. La actividad quinasa de HER2 se ha demostrado que se activa también por la sobreexpresión del receptor en solitario en una diversidad de tipos celulares. La activación de homodímeros y heterodímeros receptores da como resultado la fosforilación de restos de tirosina en los receptores y en otras proteínas intracelulares. Esto viene seguido por la activación de rutas de señalización intracelular tales como las que implican la proteína quinasa asociada a microtúbulo (quinasa MAP) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (quinasa PI3). La activación de estas rutas se ha demostrado que conduce a la proliferación celular y la inhibición de apoptosis. La inhibición de la señalización de quinasa HER se ha demostrado que inhibe la proliferación celular y la supervivencia. Los compuestos de la invención inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores del factor del crecimiento tales como HER1, HER2 y HER4 y como tal, se pueden usar para tratar enfermedades que están asociadas con rutas de transducción de señal que funcionan a través de receptores del factor del crecimiento. Por ejemplo los compuestos de la presente invención se pueden usar como agentes anti-proliferativos y anti-cáncer. Más específicamente, la invención comprende un compuesto de fórmula I. sus enantiómeros, diastereómeros, y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en SR 2 , SOR 2 , SO2R 2 , OR 2 y NR 3 R 4 ; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, 2 E02793930 28-10-2011   arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; o R 3 y R 4 pueden formar junto un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico saturado o insaturado de 7-12 miembros opcionalmente sustituido. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades proliferativas de especies de sangre caliente. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula I sus enantiómeros, diastereómeros, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos inhiben la actividad de tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, tales como HER2. En la fórmula I y a lo largo de toda la memoria descriptiva, los símbolos anteriores se definen como se indica a continuación: R se selecciona entre SR 2 , SOR 2 , SO2R 2 , OR 2 , NR 3 R 4 ; R 1 es arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R 2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo, heterociclo sustituido; R 3 y R 4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, o R 3 y R 4 pueden formar junto un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico saturado o insaturado 7-12 miembros opcionalmente sustituidos. A continuación, se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa en casos específicos, individualmente o como parte de un grupo más grande. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo sin sustituir de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo sin sustituir de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los sustituyentes 2-amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo SO2NH2, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH2, carbamilo sustituido, por ejemplo CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado entre alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclo, por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y similares, y heterociclo sustituido. Cuando se indicó anteriormente, cuando el sustituyente este sustituido adicionalmente será con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tal como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. 3 E02793930 28-10-2011   El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o un grupo arilo sustituido unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. La expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como alquilo, alquilo... [Seguir leyendo]

sus enantiómeros, diastereómeros, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en al que R se selecciona entre el grupo que consiste en SR 2 , SOR 2 , SO2R 2 , OR 2 y NR 3 R 4 ; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; o R 3 y R 4 pueden formar junto un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico saturado o insaturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico saturado o insaturado de 7 a 12 miembros opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en benceno, benceno sustituido con flúor y piridina. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R 1 es un benceno sustituido con flúor. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R es un éter. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: (5-[1,4]Diazepan-1ilmetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina;[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-(5- imidazol-1-ilmetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-amina; Amida del ácido 1-{4-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]- pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-piperidina-3-carboxílico; [1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-[5-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; 2-(4-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanol; 1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin- 5-ilmetil}-(3R)-pirrolidin-3-ol; (1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- ilmetil}piperidin-4-il)-metanol; 1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}- piperidin-4-ol; (2R)-3-({4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-amino)propano-1,2-diol; 2-({4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-amino)-etanol; 1- {4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-(3S)-pirrolidin-3-ol; [1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il]-[5-(4-cianometil-ciclohexilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; [5-(3,5-Dimetil-piperazin- 1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; [1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]- [5-((3S)-3-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; Amida del ácido 4-(4-[1-(3-fluoro-bencil)-1Hindazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-piperazina-2-carboxílico;4-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-piperazin-2-ona;2-({4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-amino)-2-metil-propano-1,3-diol;2-({4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]- pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-amino)-propano-1,3-diol; [1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol]-5-il]-(5-piperazin-1- ilmetil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amina; [1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-{5-[4-(2-metoxi-etilamino)-piperidin-1ilmetil]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-amina; 1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-ilmetil}-[1,4]diazepan-5-ona; [5-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1Hindazol-5-il]-amina; (+)-[5-(cis-4-Amino-3-metil-piperidin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)- 1H-indazol-5-il]-amina; (+)-[5-(trans-4-Amino-3-metil-piperidin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro- bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; 1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}piperidin-4-ona; (1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-(+)-[1,4]diazepan- 6-ol; 1-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-(6R)-[1,4]diazepan-6-ol; 2-(1- {4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-piperidin-4-ilamino)-etanol; [1-(3- Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-[5-(4-metilamino-piperidin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; [5-(6,6- Difluoro-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; (+)-[1-(3- Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-[5-(6-fluoro-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; 1-{4-[1-(3- Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetil}-[1,4]diazepan-6-ona; [1-(3-Fluoro-bencil)-1Hindazol-5-il]-[5-(piperidin-4-iloximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; 2-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5- 44 E02793930 28-10-2011   ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetoxi}-etanol; [1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-(5-(piperidin-3-ilmetoximetil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina;3-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5ilmetoxi}-propano-1,2-diol;[5-(4-Amino-butoximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]amina; [5-(4-Amino-propoximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; ([1-(3- Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-[5-({2S}-morfolin-2-ilmetoximetil)-pirrolo[2,1-f][1,3,4]triazin-4-il]-amina; [trans-5-(4- Amino-ciclohexiloximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; [5-(2-Aminoetoximetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina;3-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1Hindazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-ilmetoxi}-propan-1-ol;{5-[(3R)-3-Amino-pirrolidin-1-ilmetil]-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il}-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina;[5-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il]-[1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; [1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-[5-(piperidin-4- ilaminometil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; (+)-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-[5-(piperidin-3ilaminometil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-amina; [5-(4-Aminometil-piperidin-1-ilmetil)-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]- [1-(3-fluoro-bencil)-1H-indazol-5-il]-amina; 2-(4-{4-[1-(3-Fluoro-bencil)-1H-indazol-5-ilamino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-ilmetil}-[1,4]diazepan-1-il)-etanol; 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.` 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un agente diferente anti-cáncer o citotóxico formulado como una dosis fija. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7 en la que dicho agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona entre el grupo que consiste en: tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrazol, borazol, exernestan, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, luprolida, finasterida, herceptina, metotrexato, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotefan, vincristina, taxol, taxotere, etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecan, topotecan y una epotilona. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa en una especie de sangre caliente, seleccionada preferentemente entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis y artritis reumatoide. 10. El uso de la reivindicación 9 en el que la enfermedad proliferativa es cáncer. 11. El uso de la reivindicación 10 que comprende además administrar a una especie de sangre caliente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente anti-cáncer o citotóxico diferente en combinación con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 12. El uso de la reivindicación 11 en el que dicho agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona entre el grupo de acuerdo con la reivindicación 8. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en una especie de sangre caliente, seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, psoriasis y artritis reumatoide. E02793930 28-10-2011