IMIDAZOPIRIDINONAS.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

en la que R1 es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros en el que un miembro del anillo es -O-; y R2 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C6

La invención se refiere a imidazopiridinonas, a su uso en medicina, a composiciones que las contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en tales procedimientos. Los receptores de tipo Toll (TLR) son proteínas transmembrana primarias caracterizadas por un dominio extracelular rico en leucina y una cola citoplasmática que contiene una región conservada llamada dominio del receptor Toll/IL-1(TIR). Se expresan predominantemente sobre células inmunitarias (por ejemplo células dendríticas, linfocitos T,macrófagos, monocitos y células NK (asesinas naturales)), que son una parte clave del sistema inmune innato. Son un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se unen a patrones moleculares asociados a patógeno(para recapitulaciones, véase, por ejemplo, Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, 512-520, 2004 y Akira.

S. Takeda, K, y Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 21, 335-376, 2003). Su nombre deriva de la homología desecuencia con el gen Toll de Drosophila melanogaster, que se encontró en las moscas de la fruta y que juegan unpapel clave en la protección de la mosca de infecciones fúngicas (Hoffmann, J. A., Nature, 426, 33-38, 2003). OnceTLR han sido identificados en sistemas de mamíferos; se han encontrado TLR no mamíferos en otros vertebrados. 15 Todos los TLR parece que funcionan, bien como homodímero o bien como heterodímero, en el reconocimiento de un determinante específico, o conjunto de determinantes específicos, presentes en organismos patógenos, queincluyen lipopolisacáridos bacterianos de la superficie celular, lipoproteínas, flagelina bacteriana, ADN tanto bacterias como de virus y ARN viral. La respuesta celular a la activación de TLR implica la activación de uno o másfactores de transcripción, que conducen a la producción y secreción de citocinas y moléculas coestimuladoras tales20 como interferones, TNF-α, interleucinas, MIP-1 y MCP-1, que contribuyen a la muerte y eliminación de la invasión patogénica. Mediante la activación de los TLR, debe ser posible inducir o estimular células inmunitariass paradesencadenar una respuesta inmune. En particular, TLR7 se ha implicado en numerosos trastornos (véase, porejemplo, Kanzler et al., Nature Medicine 2007, Vol 13, Nº 5, p 552-559), que incluyen infecciones virales (tales comoVHC o VBH), cánceres y tumores, y enfermedades mediadas por células cooperadoras T2 (TH2), y por lo tanto los agonistas de TLR7 son potencialmente útiles en el tratamiento de tales enfermedades. Los TLR pueden jugar también un papel crítico en la regulación de la inmunidad tanto innata como adaptativa (véase, por ejemplo, Parkeret al, Clinical and Experimental Immunology 2007, 199-2007.

Ciertas imidazopiridinonas que se han descrito como inductoras de interferón-α y por lo tanto para tratar enfermedades virales se conocen por el documento WO 2007/028129. Sin embargo, existe una necesidad continuada de proporcionar nuevos agonistas de TLR7 que sean buenos candidatos para fármacos. En particular, tales compuestos se deben unir de manera potente a TLR7, mostrar a lavez poca afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como agonistas de TLR7. Se deben absorberbien a partir del tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticasfavorables (tales como comienzo rápido de la acción y “efecto de alimento” mínimo). Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el fármaco candidato ideal tendrá buena solubilidad en agua y estará en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente.

Se han encontrado ahora una serie de imidazopiridinonas que son agonistas de TLR7.

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

40 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable suyo, en la que R1 es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros en el que un miembro del anillo es -O-; y R2 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C6. Salvo que se indique de otra manera, los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y contener de 1 a 6

45 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n

propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, y hexilo. En una forma de realización de la invención, R1 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. En otra realización, R1 es tetrahidropiranilo. En otra realización, R1 es tetrahidropiran-4-ilo.

En otra realización de la invención, R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C4. En otra forma de realización de la invención, R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con metilo. En las realizaciones que preceden, R2 es preferiblemente piridin-3-ilo, es decir:

**(Ver fórmula)**

En otra realización, R2 es 6-metil-piridin-3-ilo, es decir:

**(Ver fórmula)**

En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre: 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–piran–4–ilmetoxi)–1,3–dihidro– imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–3–R/S–ilmetoxi)– 1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–3–S–ilmetoxi)–1,3– dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–3–R–ilmetoxi)–1,3– dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–2–R/S–ilmetoxi)– 1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–2–R–ilmetoxi)–1,3– dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–2–S–ilmetoxi)–1,3– dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables .

La 4–amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–piran–4–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables , es un compuesto preferido de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácidos y

básicas. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato,camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato,maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato,pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, hemisulfatos y sales de hemicalcio. Los expertos en la técnica apreciarán que las sales anteriormente mencionadas incluyen aquellas en que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo dl-tartrato o dl-arginina.

Para una recapitulación sobre las sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,and... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que

R1 es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros en el que un miembro del anillo es -O-; y 5 R2 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C6.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es tetrahidropiranilo.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4.

10 5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con metilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es piridinil-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4.

7. Un compuesto según las reivindicaciones 5 o 6, en el que R2 es piridinil-3-ilo opcionalmente sustituido con 15 metilo.

8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona entre: 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–piran–4–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–3–R/S–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–

ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–3–S–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–3–R–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–2–R/S–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–

ona; 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–2–R–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona; 25 4–Amino–1–(6–metil–piridin–3–ilmetil)–6–(tetrahidro–furan–2–S–ilmetoxi)–1,3–dihidro–imidazo[4,5–c]piridin–2–ona;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido en cualquier reivindicación precedente, junto con uno o másexcipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha

35 definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un agonista de TLR7.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que el trastorno para el que está indicado un agonista de TLR7es una infección causada por un virus seleccionado entre adenovirus, herpesvirus, poxvirus, picornavirus,

ortomixovirus, paramixovirus, coronavirus, papovavirus, papilomavirus, hepadnavirus, flavivirus, retrovirus y filovirus.

14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que el trastorno para el que está indicado un agonista de TLR7es hepatitis C.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como seha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un agonista de TLR7.