Un procedimiento para preparar cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2 metoxi­ 5,

6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato, comprendiendo dicho cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-2 metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato contiene menos de 2,5% de 1-{2-[4­ (6-metoxi-2-fenil-naftalen-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidina clorhidrato, en el que el procedimiento, en el orden siguiente, las etapas de: (a) cargar un vaso de reacción de hidrogenación con un catalizador de hidrogenación adecuado y una solución de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1il)fenoxi]etil}pirrolidina clorhidrato en un disolvente adecuado; (b) presurizar el vaso de reacción de hidrogenación con hidrógeno hasta una presión de 137,9 a 689,4 kPa para proporcionar una mezcla de reacción de hidrogenación; (b) (c) calentar la mezcla de reacción de hidrogenación de la etapa (b) a una temperatura de 45ºC a 55ºC hasta que queda un 1% o menos de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4dihidronaftaleno-1 il)fenoxi]etil}pirrolidina clorhidrato para proporcionar cis-6-fenil-5-[4­ (2-pirrolidin-1 il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato: (d) aislar el cis-6 fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8tetrahidronaftaleno clorhidrato, en el que el cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-2metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato resultante contiene menos del 2,5% de 1­ {2-[4-(6-metoxi-2 fenil-naftalen-1-il)fenoxi]-etil}-pirrolidina clorhidrato

Antecedentes de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para preparar cis-fenil-5-[4-(25 pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato que es un intermedio en la síntesis de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etioxi)-fenil]-5,6,7,8 tetrahidronaftalen-2-ol.

Una preparación de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etioxi)-fenil]-5,6,7,8

tetrahidronaftalen-2-ol y sales del mismo, también conocido como lasofoxifeno, se describe en

la patente de EE.UU. 5.552.412. Lasofoxifeno es el ingrediente activo de Oporia®, que actualmente esta sometido a revisión reguladora. Este compuesto es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos y es útil en el tratamiento y prevención de trastornos fisiológicos asociados con la menopausia, tal como osteoporosis, atrofia vaginal, disfunción sexual femenina, enfermedad cardiovascular y cáncer de mama. La patente de EE.UU.

5.552.412 también describe la síntesis de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4

15 tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina mediante hidrogenación de nafoxidina. La preparación de (-)cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, Dtartrato, se describe en la patente de EE.UU. 5.948.809 .

La hidrogenación de nafoxidina usando Pd(OH)2/C se describe en términos generales en J. Med. Chem., 1998, 41, 2928-2931. 20 Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar cis-6-fenil-5-[4-(2pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato mediante la hidrogenación estereoselectiva de nafoxidina clorhidrato. Este procedimiento de hidrogenación maximiza la conversión de nafoxidina clorhidrato en cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-2 metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato al tiempo que minimiza la cantidad de la impureza aromatizada 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-naftalen-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidina clorhidrato producida. La representación de la conversión de nafoxidina clorhidrato (compuesto I) en cis-6fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8 tetrahidronaftaleno clorhidrato (compuesto II) y la impureza aromatizada (compuesto III) se muestra en el Esquema de Reacción 1 siguiente.

Esquema de reacción 1

**(Ver fórmula)**

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento de hidrogenación para preparar cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato (en lo sucesivo en el presente documento compuesto II) que maximiza la conversión de nafoxidina clorhidrato (en lo sucesivo en el presente documento compuesto I) al producto deseado al tiempo que minimiza la cantidad de la impureza aromatizada 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-naftalen1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidina (en lo sucesivo en el presente documento compuesto III). El compuesto I es 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 il)fenoxi]etil}pirrolidina clorhidrato y es un compuesto conocido en la técnica y se puede preparar mediante procedimientos conocidos, incluidos procedimientos descritos en la patente de EE.UU. nº 3.277.106.

Se exploraron numerosos parámetros de las condiciones de reacción para determinar qué condiciones de reacción favorecen la formación indeseada de compuesto III al preparar el compuesto II mediante la hidrogenación del compuesto I. El compuesto III es útil como patrón analítico para determinar la pureza del compuesto II. La Tabla I, más adelante, proporciona una lista de parámetros de reacción y condiciones de reacción específicas que se investigaron, así como el porcentaje de compuesto III y el porcentaje total de impurezas que se formaron usando dichas condiciones de reacción. Todos los parámetros y condiciones de la reacción no especificados permanecen sustancialmente como el las condiciones de la reacción de hidrogenación estándar, como se indica en el ejemplo 1, más adelante en el presente documento.

Los parámetros de reacción 1a-14b explorados para el presente procedimiento de hidrogenación se proporcionan en la Tabla I a continuación. Las primeras tres entradas en la Tabla I se llevaron a acabo sustancialmente de acuerdo con el procedimiento general tal como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de un cambio en uno o ambos de la descripción de parámetros y las condiciones de reacción tal como se especifica en las columnas 2 y 3 de la tabla. Por ejemplo, el parámetro 1a se exploró llevando a cabo el procedimiento del ejemplo 1. Los parámetros 1a-14b se exploraron llevando a cabo el procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento general como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usaron 9 ml de etanol 2B por gramo de compuesto en lugar del patrón 13,5 ml/g como en el Ejemplo 1. Las reacciones que exploran los parámetros 1a-14b se llevaron a cabo en una escala de 15 g ó 20 g sobre la base de la cantidad de material de partida del compuesto I. El porcentaje de compuesto III y el porcentaje total de impurezas se determinaron mediante HPLC de acuerdo con un protocolo de HPLC estándar.

El procedimiento analítico de HPLC estándar empleado en un cromatógrafo de líquidos adecuado equipado con una columna C18 de fase inversa de 25 cm x 4,6 mm Symmetry® (Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, Massachusetts 01757 EE.UU.), un detector de UV capaz de monitorizar a 230 nm y un inyector o automuestreador capaz de realizar inyecciones de 50 º l. La elución por gradiente se empleó usando una mezcla de agua, ácido trifluoroacético e hidróxido amónico (con un pH ajustado a 3 con hidróxido amónico) como la fase móvil A y una mezcla de agua, acetonitrilo, ácido trifluoroacético e hidróxido amónico (a un pH ajustado a 3 con hidróxido amónico) como fase móvil B. El tiempo de retención y el tiempo de retención relativo, Rr, del compuesto III fue de aproximadamente 22 minutos y aproximadamente 0,96, respectivamente, cuando se comparó con el compuesto II, que tenía un tiempo de retención de 23 minutos y un Rr de aproximadamente 1,00.

Tabla I

Al explorar los parámetros de la reacción 1a-14b se encontró que el porcentaje de

compuesto II que se formaba se correlacionaba con los parámetros implicados en la

temperatura de reacción y la presión de hidrogenación. Particularmente, la cantidad de compuesto III formado aumento al disminuir la presión de hidrogenación y con mayor temperatura de reacción, como se observa para los parámetros 5a-5d y 7a-7b en la Tabla I.

Investigaciones adicionales determinaron que el compuesto III se forma cuando la

mezcla de reacción está a una presión de hidrogenación menor y temperaturas elevadas,

como...

1. Un procedimiento para preparar cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2 metoxi5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato, comprendiendo dicho cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-2 metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato contiene menos de 2,5% de 1-{2-[4(6-metoxi-2-fenil-naftalen-1-il)-fenoxi]-etil}-pirrolidina clorhidrato, en el que el procedimiento, en el orden siguiente, las etapas de:

(a) cargar un vaso de reacción de hidrogenación con un catalizador de hidrogenación adecuado y una solución de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1il)fenoxi]etil}pirrolidina clorhidrato en un disolvente adecuado;

(b) presurizar el vaso de reacción de hidrogenación con hidrógeno hasta una presión de 137,9 a 689,4 kPa para proporcionar una mezcla de reacción de hidrogenación; (b)

(c) calentar la mezcla de reacción de hidrogenación de la etapa (b) a una temperatura de 45ºC a 55ºC hasta que queda un 1% o menos de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4dihidronaftaleno-1 il)fenoxi]etil}pirrolidina clorhidrato para proporcionar cis-6-fenil-5-[4(2-pirrolidin-1 il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato:

(d) aislar el cis-6 fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-5,6,7,8tetrahidronaftaleno clorhidrato, en el que el cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-2metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno clorhidrato resultante contiene menos del 2,5% de 1{2-[4-(6-metoxi-2 fenil-naftalen-1-il)fenoxi]-etil}-pirrolidina clorhidrato.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la presión en la etapa (b) es 137,9 a 413,9 kPa.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la presión en la etapa (b) es 310,2 a 379,2 kPa.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el catalizador de hidrogenación en la etapa

(a) es paladio sobre carbono y el disolvente en la etapa (a) es una mezcla de etanol y agua.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el catalizador de hidrogenación en la etapa

(a) es 5% de paladio sobre carbón activado.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el disolvente en la etapa (a) es una

mezcla de 9:1 de etanol en agua.

7. El procedimiento de la reivindicación 4, en el catalizador de hidrogenación en la etapa

(a) es 5% de paladio sobre carbón activado y el disolvente en la etapa (a) es una mezcla 9:1 de de etanol en agua.