HETEROCICLOS BICÍCLICOS, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU USO Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN.
Heterociclos bicíclicos de la fórmula general (I) **Fórmula** en donde R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-amino-ciclohexilo,
trans-4-amino-ciclohexilo, cis-4-metilamino-ciclohexilo, trans-4-metilamino-ciclohexilo, cis-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(terc.-butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(terc.-butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(acetilamino)-ciclohexilo, trans-4-(acetilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, trans-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, cis-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metil-amino]-ciclohexilo, trans-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metilamino]- ciclohexilo, cis-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-ftalimido30 ciclohexil y trans-4-ftalimido-ciclohexilo, eventualmente en forma de sus tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/061842.
Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.
Inventor/es: HIMMELSBACH, FRANK, JUNG, BIRGIT.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 3 de Noviembre de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D239/94 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D239/94 C07D 239/00 […] › Atomos de nitrógeno.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2364200_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Objeto de la presente invención son heterociclos bicíclicos de la fórmula general
**(Ver fórmula)**
(I) sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos, que presentan propiedades farmacológicas valiosas, especialmente un efecto inhibidor sobre la señal de transducción mediada por tirosina quinasas, su utilización para el tratamiento de enfermedades, especialmente enfermedades tumorales, así como de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), de enfermedades pulmonares y de las vías respiratorias, y su preparación.
Los documentos WO-A-2005/028469 y WO-A-2005/028470 dan a conocer derivados de quinazolina en calidad de 15 inhibidores de tirosina quinasas o para el tratamiento de enfermedades tumorales.
En la fórmula general (I) anterior, significan R un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-amino-ciclohexilo, trans-4-amino-ciclohexilo, cis-4-metilamino-ciclohexilo, trans-4-metilamino-ciclohexilo, cis-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(acetilamino)-ciclohexilo, trans-4-(acetilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-dimetilamino-carbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, trans-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, cis-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metil-amino]-ciclohexilo, trans-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metilamino]-ciclohexilo,
40 cis-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-ftalimido-ciclohexil y trans-4-ftalimido-ciclohexilo, eventualmente en forma de sus tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos.
45
Se prefieren compuestos, en los que R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo,
50 cis-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-dimetilamino-carbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, trans-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, cis-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metil-amino]-ciclohexilo, trans-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metilamino]-ciclohexilo, cis-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-ftalimidociclohexil y trans-4-ftalimido-ciclohexilo. Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar, por ejemplo, según los procedimientos siguientes:
a) reacción de un compuesto de la fórmula general
**(Ver fórmula)**
(II), con un compuesto de la fórmula general
Z1 – R (III),
en la que R se define tal como se mencionó al principio y Z1 representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, por 25 ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo sulfoniloxi tal como un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi o un grupo hidroxi.
La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona, eventualmente en presencia de 30 una base tal como carbonato de potasio o N-etil-diisopropilamina, a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, preferentemente a temperaturas en el intervalo de 80°C a 140°C.
Con un compuesto de la fórmula general (III), en la cual Z1 representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo en presencia de un medio sustractor de agua, preferentemente en presencia de una fosfina y de un derivado de ácido azodicarboxílico tal como, por ejemplo, trifenilfosfina/éster dietílico de ácido azodicarboxílico, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno o dietiléter de etilenglicol a temperaturas en el intervalo de -50 a 150°C, pero preferentemente a temperaturas en el intervalo de -20 a 80°C.
40 b) Reacción de un compuesto de la fórmula general (IV) O
**(Ver fórmula)**
(IV),
en la cual R se define tal como se mencionó al principio, con un agente de halogenación, por ejemplo un halogenuro de ácido tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de 45 fósforo para dar un compuesto intermediario de la fórmula general (V),
40
45
Z2
OR N
**(Ver fórmula)**
NO(V),
en la cual R se definen tal como se mencionó al principio, y Z2 representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o de bromo, y posterior reacción con 3-cloro-2-fluoro-anilina o sus sales.
La reacción con el agente de halogenación tiene lugar eventualmente en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o tolueno, y eventualmente en presencia de una base tal como N,N-dietilanilina o N-etildiisopropilamina a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, preferentemente de 40°C a 120°C. Sin embargo la reacción se lleva a cabo preferentemente con cloruro de tionilo o cantidades catalíticas de dimetilformamida a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
La reacción del compuesto de la fórmula general (V) con 3-cloro-2-fluoro-anilina o sus sales tiene lugar convenientemente en un disolvente tal como etanol, isopropanol, acetonitrilo, dioxano o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio o N-etil-diisopropilamina, a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, preferentemente de 60°C a 120°C. Sin embargo, la... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general (I) (I)
**(Ver fórmula)**
5 en donde R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-amino-ciclohexilo, trans-4-amino-ciclohexilo, cis-4-metilamino-ciclohexilo, trans-4-metilamino-ciclohexilo, cis-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(acetilamino)-ciclohexilo, trans-4-(acetilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, trans-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, cis-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metil-amino]-ciclohexilo, trans-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metilamino]-ciclohexilo, cis-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-ftalimidociclohexil y trans-4-ftalimido-ciclohexilo, eventualmente en forma de sus tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos .
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo,
40 cis-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo,
45 cis-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-dimetilamino-carbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo,
50 cis-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, trans-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, cis-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metil-amino]-ciclohexilo, trans-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metilamino]-ciclohexilo, cis-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-ftalimido
ciclohexil y trans-4-ftalimido-ciclohexilo. eventualmente en forma de sus tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos .
3. Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 con ácidos inorgánicos u orgánicos.
4. Medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente
10 tolerables de acuerdo con la reivindicación 2 además de eventualmente uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un medicamento el cual es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de las vías biliares y de la vesícula biliar.
6. Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula (II)
**(Ver fórmula)**
20 (II), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (III) Z1 – R (III), en donde 25 Z1 R se define como en la reivindicación 1, y representa un grupo lábil o un grupo hidroxi, o b) un compuesto de la fórmula general (IV) O**(Ver fórmula)**
(IV), en la que R se define como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un agente de halogenación para dar un compuesto intermedio de la fórmula general (V),
Z2
**(Ver fórmula)**
(V), en la que R se define como en la reivindicación 1, y Z2 representa un átomo de halógeno, y luego se hace reaccionar con 3-cloro-2-fluoro-anilina.
7. Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans4-(metoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(etiloxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)ciclohexilo, trans-4-(N-etiloxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, trans-4(terc. butoxicarbonilamino)-ciclohexilo, cis-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-terc. butoxicarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(acetilamino)-ciclohexilo, trans-4-(acetilamino)-ciclohexilo,cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(Nacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(metoxiacetil-amino)-ciclohexilo, cis4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-metoxiacetil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(dimetilaminocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(Ndimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-dimetilaminocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(morfolinocarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-morfolinocarbonil-Nmetil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-morfolinocarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(piperazin-1-ilcarbonil-amino)-ciclohexilo, cis-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, trans-4-(N-piperazin-1-ilcarbonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, cis-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, trans-4-[(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-amino]-ciclohexilo, cis-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metil-amino]-ciclohexilo, trans-4-[N-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-N-metilamino]-ciclohexilo, cis-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo, trans-4-(metansulfonilamino)-ciclohexilo,
20 cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo y trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexilo, un compuesto de la fórmula general (VI)
**(Ver fórmula)**
(VI), en donde 25 R ' representa un radical seleccionado del grupo compuesto por cis-4-amino-ciclohex-1-ilo, trans-4-aminociclohex-1-ilo, cis-4-(metilamino)-ciclohex-1-ilo y trans-4-(metilamino)-ciclohex-1-ilo, se hace reaccionar con un correspondiente agente de acilación. 8. Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 30 R caracterizado porque significa un grupo cis-4-ftalimido-ciclohex-1-ilo o trans-4-ftalimido-ciclohex-1-ilo y un compuesto de la fórmula general (VII)**(Ver fórmula)**
(VII), en donde
R''
representa un grupo cis-4-amino-ciclohex-1-ilo o trans-4-amino-ciclohex-1-ilo, 35 se hace reaccionar con anhídrido de ácido ftálico o con otro derivado reactivo del ácido ftálico.
9. Combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, contienen como otro principio activo uno o varios compuestos que están seleccionados de las clases de los betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de
40 PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas de PAF, inhibidores de PI3-quinasa, inhibidores de MPR4, inhibidores de iNOS e inhibidores de SYK o combinaciones dobles o triples de ellos.
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