ADMINISTRACIÓN PULMONAR DE AMINOGLUCÓSIDOS.

Una composición de polvo seco dispersable para la administración localizada a los pulmones,

para utilizar en el tratamiento o prevención de infecciones respiratorias, la composición que incluye partículas que comprenden un fosfolípido y un aminoglucósido o la sal de estos, en donde el diámetro geométrico de las partículas es menor de 5 micrones, y la densidad aparente de la composición es mayor de 0.08 g/cm 3 , siendo dicha composición efectiva para proporcionar una terapia terapéuticamente efectiva, vía una administración a los pulmones inferior a 6 dosis unitarias, cada una que corresponde por lo menos a una cápsula de tamaño ≠00, 0, 1, 2 o 3 y se administran mediante un dispositivo inhalador de polvo seco

Campo de la invención

La presente invención se dirige a la administración de aminoglucósidos. En particular, la presente invención se dirige a las composiciones y métodos para la administración pulmonar de aminoglucósidos. De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de aminoglucósidos de polvo seco y los métodos para su administración se proporcionan para el tratamiento localizado de infecciones respiratorias.

Antecedentes de la invención

Los aminoglucósidos son potentes agentes bactericidas. Su principal mecanismo de acción está en el ribosoma bacteriano, que a su vez inhibe la síntesis de la proteína. Ellos son activos contra un amplio rango de especies gram-positivas y gram-negativas, así como micobacterias. Para algunas infecciones gram-negativas graves, los aminoglucósidos o los aminoglucósidos en combinación con otros antimicrobianos, pueden ser el fármaco de elección para Pseudonomas y otras infecciones.

Las infecciones de las vías respiratorias inferiores con pseudomonas aeruginosa (Psa) son una causa importante de morbilidad y mortalidad entre pacientes con fibrosis cística (FC) y bronquiectasia no-FC. Una vez que la infección se ha establecido, incluso tratamientos agresivos con antibióticos pueden solo reducir temporalmente el número de organismos de Psa en las vías respiratorias. Como resultado, muchos pacientes con FC tienen persistentes infecciones de Psa, necesitando frecuentes ingresos hospitalarios para quimioterapia intravenosa.

La bronquiectasia es una condición caracterizada por la destrucción progresiva y dilatación de las paredes de las vías respiratorias debido a las secreciones retenidas infectadas que resultan de una falla de las defensas de las vías respiratorias para mantener el ambiente estéril de las vías respiratorias inferiores y el parénquima pulmonar. Los volúmenes grandes de secreciones infectadas que necesitan tratamiento agresivo con antibiótico en el inicio de la infección y la presencia de marcada resistencia bacteriana a los antibióticos comunes y utilizados con frecuencia representan barreras significantes para una terapia eficaz. El tratamiento más efectivo de bronquiectasia sigue siendo la terapia con antibióticos, por lo general administrados sistémicamente por vía oral o por inyección intravenosa.

Los aminoglucósidos se consideran una de las clases de antibióticos más útiles para tratar infecciones de Psa. Sin embargo, la terapia con antibióticos de una variedad de infecciones respiratorias, en particular la bronquiectasia, sigue representando un desafío médico importante.

Una de las principales desventajas de los aminoglucósidos es que pueden inducir efectos secundarios bastante graves. Los aminoglucósidos por lo general se absorben mal por vía oral y, por esta razón, se administran por vía intravenosa o intramuscular. Los aminoglucósidos activos contra Psa penetran mal en el esputo, haciendo necesario administrar grandes dosis sistémicas por vía intravenosa con el fin de optimizar la penetración del esputo en el sitio de la infección en el pulmón. Estas altas dosis pueden producir tanto efectos nefróticos como ototóxicos, con frecuencia causando insuficiencia renal permanente y daño nervioso auditivo, con sordera, mareo, e inestabilidad.

Al mismo tiempo, infradosificación y cursos incompletos de antibióticos son parte del problema de una terapia ineficaz. Las potenciales consecuencias de infradosificación de las infecciones de las vías respiratorias incluyen erradicación inadecuada del patógeno, desarrollo de resistencia al antibiótico y tiempos de erradicación alargados, así como el potencial de síntomas clínicos persistentes debido al aumento de la lesión pulmonar, bronquiectasia, fibrosis, y muerte prematura.

El uso excesivo de antibióticos en el tratamiento de infecciones respiratorias es un problema importante y es cada vez más considerado como tal por ambas la comunidad médica y la industria farmacéutica. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) considera que el creciente problema de resistencia a los antibióticos es uno de los retos en salud pública más importantes de nuestro tiempo. El CDC ve la sobre medicación de los antibióticos como uno de los primeros culpables del creciente problema de la resistencia a los antibióticos.

En vista de los anteriores problemas en terapias con antibióticos, la investigación se ha centrado principalmente en el descubrimiento de nuevas moléculas para proporcionar posibles soluciones. De manera alternativa, la potencial efectividad del tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias con aminoglucósidos administrados por nuevas tecnologías de administración del fármaco tales como aerosoles para inhalación han sido investigadas. En particular, antibióticos en aerosol han sido administrados por nebulizadores de volumen pequeño (SVN) impulsados por ultrasonido o por compresores de aire.

Por dos décadas, los antibióticos inhalados han sido utilizados efectivamente para mejorar las infecciones pulmonares crónicas en condiciones tales como fibrosis cística y bronquiectasia no-FC. Hasta la fecha, U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado solo un anti infeccioso en aerosol: TOBI® (Chiron Corporation, Seattle, WA). TOBI es una solución de tobramicina para inhalación mediante nebulización. Tobramicina (O-3-amino-3-deoxiα-D-glucopiranosil-(1-4)-O-[2,6-diamino-2,3,6-trideoxi-α-D-ribo-hexopiranosil-(1-6)]-2-deoxi-L-estreptamina) es un antibiótico aminoglucósido, soluble en agua que tiene un peso molecular de 467.52 g/mol. La tobramicina es efectiva contra patógenos gram negativos, en particular Pseudomonas aeruginosa, el agente infeccioso clave en pacientes con FC.

El producto formulado TOBI es una solución acuosa, que es estéril, clara, ligeramente amarilla, no-pirogénica, y se ajusta el pH y la salinidad. Comprende 300 mg de tobramicina base libre en 5 ml de cloruro de sodio (2.25 mg/ml) a pH 6.0 y es estable a 2-8 C durante dos años, o 28 días a temperatura ambiente. La solución se oscurece en luz intensa. A pH 6.0, aproximadamente 2.2 de los 5 grupos amino de la tobramicina han sido convertidos a sales sulfato. Una dosis es dos ampollas de 300 mg cada una (12 horas la una de la otra).

Los pacientes reciben un periodo de 28 días "en" terapia seguido por un periodo de 28 días "libre", para reducir el potencial para el desarrollo de cepas bacterianas resistentes. De los 300 mg inhalados, solo aproximadamente 10%

o 30 mg se administran al pulmón. La tobramicina sistémica proporcionada por inyección IV tiene ototoxicidad e importantes efectos adversos incluyendo, renal. Altas dosis de IV por lo general se proporcionan debido a la pobre penetración del fármaco a través del endotelio del pulmón y en el esputo. Los estudios clínicos con TOBI han mostrado que la tobramicina inhalada puede conducir a la alteración de la voz y del tinnitus.

La nebulización tiene muchas desventajas bien documentadas, que incluyen tiempo de administración extendido, altos costos, poca eficiencia y reproducibilidad, riesgo de contaminación bacteriana, y la necesidad de compresores voluminosos o cilindros de gas. Estas desventajas probablemente tienen un impacto en la conformidad del paciente.

La administración pulmonar mediante inhalación de aerosoles, ha recibido mucha atención como una alternativa atractiva para la inyección intravenosa, intramuscular, y subcutánea, ya que este método elimina la necesidad de jeringas y agujas de inyección. La administración pulmonar también limita la irritación en la piel y la mucosa corporal que son efectos secundarios comunes de los fármacos administrados por vía transdérmica, iontoforética, e intranasal, elimina la necesidad de potenciadores de penetración nasal y de la piel (componentes típicos de sistemas intranasal y transdérmico que con frecuencia causan irritación de la piel/dermatitis), es atractiva económicamente, es susceptible de ser auto-administrada por el paciente, y con frecuencia se prefiere por pacientes sobre otros modos de administración alternativos. La administración de aerosoles de polvo seco de aminoglucósidos al pulmón ha sido ensayada, pero los dispositivos ineficientes de administración y/o de mala dispersión de las formulaciones de lactosa limitaron estos estudios.

Los inhaladores de polvo seco se conocen en el oficio como se revela, por ejemplo, en U.S. Patent Nos.5,458,135; 5,740,794; 5,775,320; y 5,785,049, y en copending U.S. Application Serial Nos.... [Seguir leyendo]

1. Una composición de polvo seco dispersable para la administración localizada a los pulmones, para utilizar en el tratamiento o prevención de infecciones respiratorias, la composición que incluye partículas que comprenden un fosfolípido y un aminoglucósido o la sal de estos, en donde el diámetro geométrico de las partículas es menor de 5 micrones, y la densidad aparente de la composición es mayor de 0.08 g/cm3, siendo dicha composición efectiva para proporcionar una terapia terapéuticamente efectiva, vía una administración a los pulmones inferior a 6 dosis unitarias, cada una que corresponde por lo menos a una cápsula de tamaño #00, 0, 1, 2 o 3 y se administran mediante un dispositivo inhalador de polvo seco.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un agente dispersante seleccionado a partir del grupo que consiste de aminoácidos hidrofóbicos y polipéptidos solubles en agua.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente dispersante es un aminoácido hidrofóbico seleccionado a partir del grupo que consiste de alanina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptófano, y valina.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente dispersante comprende la leucina.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aminoglucósido está presente en una cantidad de por lo menos 50% en peso.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la potencia del aminoglucósido es por lo menos 60%.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aminoglucósido se selecciona a partir del grupo que consiste de gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amicacina, canamicina, neomicina, azitromicina, estreptomicina y sus sales.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un contenido de humedad residual inferior al 15% en peso.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un contenido de humedad residual inferior al 8% en peso.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas tienen un diámetro geométrico de 0.5-5 micrones.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa inferior a 5 micrones.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho diámetro aerodinámico mediano de masa es de 1-4 micrones.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis emitida es al menos 70%.

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende por lo menos 75% peso/peso de tobramicina o la sal de esta.

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende por lo menos 85% peso/peso de tobramicina o la sal de esta.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende hasta 20% peso/peso de un fosfolípido.

18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende una densidad aparente de más de 0.10 g/cm3.

19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden una morfología porosa y hueca.

20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende una potencia de tobramicina de más del 60%.

21. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, que se seca por atomización.

22. La composición de la reivindicación 1, en donde menos de 6 dosis unitarias proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva del aminoglucósido durante un periodo de 24 horas.

23. La composición de la reivindicación 1, en donde menos de 4 dosis unitarias se proporcionan, cada dosis unitaria corresponde a por lo menos una cápsula de tamaño # 00, 0, 1, 2 o 3.

24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis unitaria comprende un volumen que es inferior al volumen de una cápsula que corresponde a una cápsula de tamaño #00.

25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aminoglucósido o sal de este, está presente en una cantidad que corresponde a 10-60 mg/dosis unitaria.

26. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende el aminoglucósido o la sal de este en una cantidad de por lo menos 80% en peso de la composición.

27. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden 2-25 % peso/peso del fosfolípido.

28. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden el aminoglucósido o una sal de este en una potencia de 60% o más, y un pH de 7 o más.

29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se caracteriza por la zona mostrada en la Fig 1, entre la curva marcada pH 7.5 y la curva marcada pH 9.

30. La composición de la reivindicación 1, la reivindicación 5 o la reivindicación 15 para utilizar en la administración del aminoglucósido a los pulmones de un paciente humano por inhalación del medicamento en forma de aerosol.

31. La composición de la reivindicación 1, para utilizar en el tratamiento o prevención de infecciones respiratorias por la dispersión de dicha composición en una corriente de gas para formar un aerosol de polvo seco en donde la composición se dispersa por un dispositivo inhalador de polvo seco de menos de 6 dosis unitarias, que corresponden cada una a por lo menos un cápsula de tamaño # 00, 0, 1, 2 o 3; y por la administración de dicho polvo en aerosol por vía pulmonar a un paciente a una dosis emitida de por lo menos un 50%.

32. Una composición de acuerdo con la reivindicación 31, en donde dicha composición de polvo seco se proporciona como dosis unitaria que contiene cada una 20-40 mg del aminoglucósido o sal de este en una cápsula de tamaño #2.

33. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los citados efectos asociados con terapia de aminoglucósido se reducen por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un aminoglucósido por vía pulmonar para lograr una concentración localizada del aminoglucósido en los pulmones.

34. Una composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde un aminoglucósido y un antibiótico de una clase diferente se administran por vía pulmonar, en rotación.