FUNCIONALIZACION DE 1-VINIL-2 PIRROLIDONA EN POSICION 3 MEDIANTE APERTURA DE PRECURSORES CICLICOS.
Funcionalización de 1-vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos.
Compuestos de 1-vinil-2-pirrolidona funcionalizados con grupos hidroxilo, tiol, sulfonilo, amina o carboxilo. Además, la presente invención se refiere al procedimiento para la funcionalización de 1-vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos y en una reacción de un solo paso y a polímeros o copolímeros que los incluyen, así como sus diferentes usos
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200803380.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: GALLARDO RUIZ, ALBERTO, REINECKE,HELMUT, GOMEZ TARDAJOS,MYRIAM, PEREZ PERRINO,MONICA, NAVARRO CRESPO,RODRIGO.
Fecha de Solicitud: 27 de Noviembre de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 10 de Marzo de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/267 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que sólo contienen átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
- C07D207/273 C07D 207/00 […] › con heteroátomos o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo.
- C08F26/10 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › C08F 26/00 Homopolímeros o copolímeros de compuestos que tienen uno o más radicales alifáticos insaturados, teniendo solamente cada uno un enlace doble carbono-carbono, y estando al menos uno terminado por un enlace simple o doble a nitrógeno o por un ciclo heterocíclico que contiene nitrógeno. › N-vinilpirrolidona.
Clasificación PCT:
- C07D207/267 C07D 207/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que sólo contienen átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
- C07D207/273 C07D 207/00 […] › con heteroátomos o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo.
- C08F26/10 C08F 26/00 […] › N-vinilpirrolidona.
Fragmento de la descripción:
Funcionalización de 1-vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la funcionalización de 1-vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos y en una reacción de un solo paso. Además, la presente invención se refiere a los compuestos VP funcionalizados y a polímeros o copolímeros que los incluyen, así como sus diferentes usos.
Estado de la técnica
Poli-1-vinil-2-pirrolidona, PVP, es un polímero no-iónico y soluble en agua que se emplea en muchas aplicaciones. Se usa por ejemplo en cosmética, artículos de higiene personal, pinturas, adhesivos, lentes de contacto así como en el área médica. PVP ha sido usado incluso como sustituto de plasma sanguíneo debido a su biocompatibilidad conocida. También se usa como aditivo nutricional, estabilizante (E1201), excipiente de compuestos farmacológicos o, en combinación con yodo, para la preparación de betadine®.
Debido a su relevancia existe obviamente un gran interés en la funcionalización de PVP, es decir, incorporar químicamente grupos que puedan alterar algunas de sus propiedades y/o permitan incorporar diferentes moléculas.
También en el campo biomédico de los conjugados, el PVP es, debido a su solubilidad en agua y biocompatibilidad, un polímero muy interesante. Puede servir como portador de compuestos bioactivos o farmacológicos o para preparar compuestos poliméricos solubles en agua y farmacológicamente activos.
Estos sistemas pueden ser empleados como alternativa a materiales de soporte ya existentes.
En el caso de una modificación de la cadena lateral, un grupo determinado de unidades monoméricas lleva el grupo funcional en la cadena lateral. En comparación con modificaciones en el grupo terminal de las cadenas poliméricas las modificaciones en la cadena lateral son multifuncionales y permiten el control de la cantidad de grupos funcionales ya que está controlada por el grado de modificación de las unidades monoméricas.
Con el fin de obtener PVP funcionalizado en la cadena lateral se pueden distinguir tres estrategias: funcionalización del homopolímero PVP por reacciones de modificación química (B1), funcionalización del monómero VP y posterior homo- o copolimerización con VP puro (B2) y copolimerización de VP puro con diferentes tipos de monómeros que llevan un grupo funcional o un compuesto bioactivo (B3).
En el caso B3 la funcionalización no se lleva a cabo en las unidades del VP sino en comonómeros reactivos como anhídrido maléico (MA) y sus derivados, ácido acrílico (AA), aminoalquilacrilamidas (US5206322), aminoalquil e hidroxialquilolefinas (US3563968) u otros. Estas copolimerizaciones con otros componentes que no sean vinilpirrolidona no deberían considerarse funcionalizaciones auténticas de PVP porque conducen a cadenas macromoleculares que no solo contienen unidades de VP. Este tipo de procesos de copolimerización tiene la desventaja asociada a las reactividades diferenciales de los comonómeros que en algunos casos pueden resultar muy relevantes (Sánchez-Chaves, M, Martínez, G, Madruga, EL, et al., J Polym Sci Pol Chem. 2002, 40 (8): 1192-1199) y pueden conducir a una heterogeneidad composicional extrema del polímero resultante.
Otros grupos de investigación siguiendo la estrategia B1 han intentado funcionalizar el PVP por modificación del polímero. PVP es un polímero que contiene grupos de amidas cíclicas que se pueden abrir, por ejemplo, por hidrólisis con lo que se obtiene copolímeros multifuncionales de cadena lateral en las que, sin embargo, no se mantiene la integridad de los anillos. Se ha descrito también la bromación del PVP a altas temperaturas lo que conduce a un polímero con una modificación bastante poco específica.
La desventaja general de la modificación de polímeros es la imposibilidad de purificar los productos obtenidos. De hecho resulta imposible eliminar unidades que no hayan reaccionado o aquellos que hayan conducido a reacciones secundarias no deseadas ya que todos ellos están anclados covalentemente a las cadenas macromoleculares.
Por esta razón, la mejor alternativa para la preparación de derivados de PVP multifuncionales de cadena lateral con un control versátil del número de grupos funcionales y de la composición y que además tengan una distribución al azar de grupos funcionales es la modificación del monómero de la VP seguida por homo- o copolimerización con VP no modificado (estrategia B2). De este modo se puede obtener cadenas principales hechas de PVP puro manteniendo además la integridad de los anillos de la pirrolidona. Además las reactividades del VP original y VP modificada van a ser muy similares y se puede evitar así las inconveniencias en copolimerización provocadas por reactividades diferenciales mencionadas anteriormente.
Como amida cíclica la VP contiene un enlace carbono-hidrógeno fuertemente polarizado en posición α del grupo carbonilo. Con bases fuertes se puede abstraer este hidrógeno, formando el anión del enolato de la carboxamida. Se puede emplear este compuesto intermedio para atacar haluros de alquilo de una manera nucleófila.
Se puede usar esta reacción para conectar a la VP grupos consistentes de hidrocarburos puros y se ha empleado para alquilar el monómero o para sintetizar entrecruzantes alquílicos portadores de dos unidades de VP (Engstrom JUA, Helgee B. Macromol. Chem. Phys. 2006, 207: 536-544; White, LA, Jonson, S, Hoyle, CE, et al., Polymer, 1999, 40 (23): 6597-6605 o incluso para conectar una biomolécula como el colesterol (Cho, I, Jeong, Sw., Macromol Chem Physic. 1995, 196 (3): 869-875) que solo contiene átomos de hidrógeno y carbono. Sin embargo, la inestabilidad del anión del enolato no permite llevar a cabo la reacción con haluros de alquilo que además contienen otros grupos como carboxílico, hidroxi, mercapto, amino o sulfo. VP con grupos hidroxi se ha intentado sintetizar en el pasado por reacción del anión del enolato de la VP con un haluro de alquilo alifático que contenía un grupo hidroxi protegido por un grupo terc-butil-dimetil silano (Engstrom JUA, Helgee B. Macromol. Chem. Phys. 2006, 207: 536-54) y posterior desprotección. Sin embargo, solo fue posible obtener mezclas entre compuestos hidroxilados mono- y di-sustituidos y el rendimiento general de la reacción resultó muy bajo.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para sintentizar VP que contiene grupos funcionales, como carboxílico, hidroxi, mercapto, amino o sulfo, en su cadena lateral. Este procedimiento da lugar a grupos funcionales en una reacción de un solo paso por apertura de anillos de compuestos cíclicos apropiados. Estos compuestos funcionalizados pueden, en una segunda etapa, reaccionar bajo condiciones suaves con un compuesto activo para obtener conjugados de diferente naturaleza.
Más concretamente, el procedimiento de la presente invención permite funcionalizar en posición 3 la VP directamente en un solo paso con grupos tales como tiol, amino, hidroxi, mercapto, carboxilo o sulfo, por reacción del anión de la carboxamida de la VP con diferentes precursores cíclicos de estas funcionalidades. En función de la naturaleza del electrófilo se puede elegir la naturaleza y la longitud del espaciador entre el grupo VP y el grupo funcional reactivo.
Por todo ello, un primer aspecto de la presente invención se refiere a VP funcionalizadas de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales (a partir de ahora compuestos de la invención):
donde: A es un grupo CR1R2, un grupo carbonilo (CO) o un grupo sulfona (-SO2-); donde
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales:
donde: A es un grupo CR1R2, un grupo carbonilo (CO) o un grupo sulfona (SO2);
R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un metilo;
X es un radical seleccionado del grupo que comprende un hidroxilo (OH), un tiol (SH), un sulfonilo (SO3H), una amina (NR3R4, NHR3 o NH2) o un carboxilo (CO2H);
R, R3 y R4, son iguales o diferentes y representa a un grupo arilo (C6-C18) o un grupo alquilo (C1-C10).
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R, R3 ó R4 son un grupo alquilo (C1-C6).
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde A es un grupo carbonilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es un grupo hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, seleccionado de la lista que comprende: 3-(2-hidroxietil)-1-vinil-2-pirrolidona, 3-(1-oxo-5-hidroxipentil)-1-vinil-2-pirrolidona ó 3-(1-oxo-6-hidroxihexil)-1-vinil-2-pirrolidona.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde X es un grupo tiol.
7. Compuesto según la reivindicación 6, de fórmula 3-(2-mercaptoetil)-1-vinil-2-pirrolidona.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde X es un grupo sulfonilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, de fórmula 3-(3-sulfopropil)-1-vinil-2-pirrolidona.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es un grupo amina.
11. Compuesto según la reivindicación 10, donde R es un grupo fenilo.
12. Compuesto según la reivindicación 11, de fórmula 3-(2-aminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona o 3-(2-metilaminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona.
13. Compuesto según de la reivindicación 10, donde R es un grupo alquilo (C1-C6).
14. Compuesto según la reivindicación 13, de fórmula 3-(1-oxo-2-aminopropil)-1-vinil-2-pirrolidona, 3-(2-aminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona, 3-(2-dimetilaminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona ó 3-(2-aminoetilsulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es un grupo carboxilo.
16. Compuesto según la reivindicación 15, de fórmula 3-(1-oxo-2-carboxiletil)-1-vinil-2-pirrolidona.
17. Procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula general (I) que comprenden los siguientes pasos:
18. Procedimiento según la reivindicación 17, donde los anillos precursores de fórmula (II) se seleccionan de la lista que comprende, lactama, alquilsultona, lactona o un anillo que contiene un grupo N-carboxianhídrido, amina, sultama, éter, tioéter o anhídrido.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, donde la base del paso (a) es diisopropilamiduro de litio (LDA).
20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde la temperatura de reacción es de entre -100ºC y 50ºC.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, donde la temperatura de reacción es de entre -85ºC y -20ºC.
22. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para la obtención de macromonómeros, injertos o entrecruzamientos, en procesos de polimerización.
23. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la obtención de polímeros o copolímeros.
24. Polímeros o copolímeros que comprenden un compuesto de fórmula general (I) como monómero.
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