Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Un compuesto para usar como una medicina que tiene la fórmula**Fórmula**

una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma isómera estereoquímica del mismo,

en la que n es 1 o 2;

L representa un conector C1 sustituido con 1 o 2 alquilos C1-4;

M representa un enlace directo o un conector alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halógeno;

o R1 y R2 considerados junto con el anillo de fenilo al que están unidos forman naftilo o 1,3-benzodioxolilo, en el que dicho naftilo o 1,3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halógeno;

R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi;

R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar2-alquilo(C1-4);

R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

Ar1 y Ar2 cada uno independientemente representa fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o fenil-alquilo(C1-4).

Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa El síndrome metabólico es una enfermedad con prevalencia creciente no solo en el mundo occidental sino también en Asia y países en desarrollo. Se caracteriza por obesidad, en particular obesidad central y visceral, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades cardiacas coronarias y finalmente insuficiencia renal crónica (C.T. Montague y col. (2000) , Diabetes, 49, 883-888) .

Se sabe que los glucocorticoides y la 11β-HSD1 son factores importantes en la diferenciación de las células estromales adiposas en adipocitos maduros. En las células estromales viscerales de pacientes obesos, el nivel de ARNm de 11β-HSD1 es mayor comparado con el tejido subcutáneo. Además, la expresión en exceso en el tejido adiposo de la 11β-HSD1 en ratones transgénicos está asociada con niveles de corticoesterona mayores en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki y

col. (2001) , Science, 294, 2166-2170) . Por lo tanto, lo más probable es que la 11β-HSD1 esté implicada en el desarrollo de obesidad visceral y el síndrome metabólico.

La inhibición de la 11β-HSD1 produce una disminución de la diferenciación y un aumento de la proliferación de las células estromales adiposas. Además, la deficiencia de glucocorticoides (adrenalectomía) potencia la capacidad de la insulina y la leptina para promover anorexia y pérdida de peso, y este efecto se invierte mediante la administración de glucocorticoides (P.M. Stewart y col. (2002) , Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96) . Estos datos sugieren que la reactivación potenciada de cortisona por la 11Ã?-HSD1 puede exacerbar la obesidad y puede ser beneficiosa para inhibir esta enzima en el tejido adiposo de pacientes obesos.

La obesidad también está conectada con riesgos cardiovasculares. Hay una relación significativa entre la tasa de excreción de cortisol y el colesterol HDL tanto en hombres como en mujeres, sugiriendo que los glucocorticoides regulan componentes clave del riesgo cardiovascular. De forma análoga, la rigidez aórtica también está asociada con adiposidad visceral en adultos mayores.

Glucocorticoides y glaucoma Los glucocorticoides aumentan el riesgo de glaucoma al elevar la presión intraocular, cuando se administran de forma exógena y en determinadas afecciones con producción aumentada como en el síndrome de Cushing. La elevación inducida por corticosteroides de la presión intraocular es causada por una mayor resistencia al flujo acuoso debido a los cambios inducidos por glucocorticoides en la malla trabecular y su matriz intracelular. Zhou y col. (Int. J. Mol. Med. (1998) 1, 339-346) también referían que los corticosteroides aumentan las cantidades de fibronectina así como de colágeno de tipo I y de tipo IV en la malla trabecular de los segmentos anteriores bovinos de órganos cultivados.

La 11β-HSD1 es expresada en células basales del epitelio corneal y células epiteliales no pigmentadas. El ARNm del receptor de glucocorticoides solo se ha detectado en la malla trabecular, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas estaba presente el ARNm para el receptor de glucocorticoides, mineralocorticoides y 11β-HSD1. La administración de carbenoxolona a pacientes dio como resultado una disminución significativa de la presión intraocular (S. Rauz y col. (2001) , Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042) , sugiriendo una función para los 45 inhibidores de la HSD1 en el tratamiento del glaucoma.

Por consiguiente, el problema subyacente para resolver por la presente invención, era identificar potentes inhibidores de la 11β-HSD, con una alta selectividad por la 11β-HSD1, y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol, tal como la obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. Como se muestra en lo sucesivo, se encontró que los derivados de 2pirrolidinona sustituida en 3 de fórmula (I) eran útiles como una medicina, en particular en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol.

Blommaert A. y col. (Heterocycles (2001) , 55 (12) , 2273-2278) proporcionan la preparación de armazones derivados 55 de (R) -fenilglicinol soportado sobre polímero de tipo piperidina y pirrolidinona y en particular describen 1-[ (1R) -2hidroxi-1-feniletil]-3-metil-3- (fenilmetil) -2-pirrolidinona y 1-[ (1R) -2-hidroxi-1-feniletil]-3- (fenilmetil) -2-pirrolidinona, (3R) .

Baussane I. y col. (Tetrahedron: Assymetr y (1998) , 9 (5) , 797-804) proporcionan la preparación de pirrolidinonas sustituidas en 3 por α-alquilación de una γ-lactona quiral no racémica, y describen en particular 1- (2-hidroxi-1feniletil) -3-bencilpirrolidin-2-ona.

Los documentos US 2001/034343; US 6.211.199; US 6.194.406; WO 97/22604 y WO 97/19074 son una serie de solicitudes de patente presentadas por Aventis Pharmaceuticals Inc. que proporcionan 4- (1H-bencimidazol-2-il) [1, 4]diazepanos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. En estas solicitudes, las pirrolidinonas sustituidas 65 en 3 de la presente invención se describen como compuestos intermedios en la síntesis de dichos 4- (1Hbencimidazol-2-il) [1, 4]-diazepanos. Estas solicitudes describen en particular 3-[ (4-fluorofenil) metil]-1-[ (1S) -1-feniletil]

2. pirrolidinona, y 3-[ (4-fluorofenil) -metil]-1-[ (1R) -1-feniletil]-2-pirrolidinona.

La síntesis general y configuración absoluta de 1-[1'- (S) -feniletil]-2-pirrolidinonas sustituidas en 3 diastereoisómeras, la proporcionan Nikiforov T. T. y Simeonov E. E. en Doklady Bolgarskoi Academii Nauk (1986) , 39 (3) , 73-76. Ilustran la síntesis de 3-metil-3-[ (4-metilfenil) metil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona, [S- (R*, R*) ]; 3-metil-3-[ (4-metilfenil) metil]-1- (1feniletil) -2-pirrolidinona, [S- (R*, S*) ]; 3-[ (4-metilfenil) metil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona, [S- (R*, R*) ] y, 3-[ (4metilfenil) metil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona, [S- (R*, S*) ].

Sin embargo, en ninguno de los documentos citados, se ha descrito la aplicación terapéutica de los derivados de 2pirrolidinona sustituida en 3 de la presente invención. Por consiguiente, en un primer aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para usar como una medicina las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en la que n es 1 o2;

L representa un conector C1 sustituido con 1 o 2 alquilos C1-4;

M representa un enlace directo o un conector alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno ciano, hidroxi,

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno,

alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halógeno;

o R1 y R2 considerados junto con el anillo de fenilo al que están unidos forman naftilo o 1, 3-benzodioxolilo, en el que dicho naftilo o 1, 3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halógeno;

R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi;

R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar2-alquilo (C1-4) ;

R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

Ar1 y Ar2 cada uno independientemente representa fenilo o nafilo, en el que dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o fenil-alquilo (C1-4) .

Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-3 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo y similares; alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2, 2-dimetiletilo y similares; alquiloxi C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, propiloxi, 1-metiletiloxi y similares; alquiloxi C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para usar como una medicina que tiene la fórmula una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma isómera estereoquímica del mismo, en la que n es 1 o2; 10 L representa un conector C1 sustituido con 1 o 2 alquilos C1-4;

M representa un enlace directo o un conector alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halógeno;

o R1 y R2 considerados junto con el anillo de fenilo al que están unidos forman naftilo o 1, 3-benzodioxolilo, en el que dicho naftilo o 1, 3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halógeno;

R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi;

R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar2-alquilo (C1-4) ;

R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

Ar1 y Ar2 cada uno independientemente representa fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o fenil-alquilo (C1-4) .

2. El compuesto para usar como un medicina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que; 35 n es 1 o2; L representa un conector C1 sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-4; 40 M representa un enlace directo o un alcanodiilo C1-2 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, o alquiloxi C1-4 sustituido con halógeno; 45 R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o Ar1-alquiloxi (C1-4) ; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o ciano; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; 50 R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar2-alquilo (C1-4) ; en particular hidrógeno; R6 representa hidrógeno, halógeno o alquiloxi C1-4; en particular hidrógeno, cloro, fluoro, bromo o metoxi;

Ar1 representa fenilo; Ar2 representa fenilo o naftilo.

3. El compuesto para usar como un medicina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L representa un conector 60 C1 sustituido con metilo.

4. Un compuesto que tiene la fórmula una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma isómera estereoquímica del mismo, en la que n es 1 o2;

L representa un conector C1 sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilos C1-4;

M representa un enlace directo o un conector alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4;

R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno, halógeno ciano, hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente 15 sustituido con halógeno, alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halógeno;

o R1 y R2 considerados junto con el anillo de fenilo al que están unidos forman naftilo o 1, 3-benzodioxolilo, en el que dicho naftilo o 1, 3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halógeno; 20 R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o hidroxi; 25 R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar2-alquilo (C1-4) ; R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; Ar1 y Ar2 cada uno independientemente representa fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo y naftilo están 30 opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o fenil-alquilo (C1-4) . con la condición de que 3-metil-3-[ (4-metilfenil) metil) -1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona, 35 3-[ ( (4-metilfenil) metil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona,

3. [ ( (4-fluorofenil) metil]-1-[1-feniletil]-2-pirrolidinona, y 40 las formas isómeras estereoquímicas de los mismos, están excluidas.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es 3-[ ( (2, 6-Diclorofenil) metil]-1- (1-fenilpropil) -2-pirrolidinona;

3-[ ( (2, 6-Difluorofenil) metil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona; 3-[ ( (2, 6-Dimetilfenil) metil]-1- (1-feniletil) -2-piperidinona;

3-[ ( (6-Cloro-1, 3-benzodioxol-5-il) metil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona; 3-[1- (2-Metilfenil) etil]-1- (1-feniletil) -2-pirrolidinona; o 3-