FORMAS CRISTALINAS DE CLORHIDRATO DE (-)-(1R,2R)-3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METILPROPIL)FENOL PARA SU UTILIZACIÓN COMO INGREDIENTE ACTIVO EN COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS.

Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos las líneas de rayos X (valores 2-theta) en un modelo de difracción en polvo,

cuando se mide mediante radiación Cu Kα, a 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 5 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 para su uso como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/006884.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: BUSCHMANN, HELMUT, FISCHER, ANDREAS, GRUSS,MICHAEL,DR, LISCHKE,DAGMAR.

Fecha de Publicación: 24 de Mayo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 27 de Junio de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C215/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo.

Clasificación PCT:

A61K31/135 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
C07C215/54 C07C 215/00 […] › unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contenga este ciclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2359504_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a la utilización de formas cristalinas sólidas de clorhidrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.

El tratamiento de estados de dolor es de gran importancia en medicina. Existe actualmente una necesidad mundial de terapias adicionales contra el dolor. La demanda apremiante de tratamiento orientado hacia las condiciones de dolor que se fundamente en el paciente, lo que debe ser entendido como un tratamiento satisfactorio y con éxito del dolor para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han sido publicados recientemente y durante años en el campo de la analgesia aplicada o en la investigación básica de la nocicepción.

El objeto fundamental de la presente invención consistía en encontrar una nueva utilización de formas sólidas de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor, la incontinencia urinaria o cualquier enfermedad.

Las patentes de Estados Unidos Nº 6.248.737 y 6.344.558 así como la patente europea EP 693 475 B1 describen la sustancia y la síntesis del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol en el Ejemplo 25. Como se demuestra mediante difracción de rayos X, la configuración 1R,2R tal como se muestra en el dibujo de la estructura del Ejemplo 25 es correcta, aunque se muestra la configuración como (-)-(1R,2S) en la US 6.248.737 y como (-)-(1S,2S) en la US 6.344.558 así como en la EP 693 475 B1.

Sorprendentemente se ha descubierto ahora que se puede producir el clorhidrato de (-)-(1R,2R)3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de forma reproducible en dos formas cristalinas diferentes. La presente invención proporciona una nueva utilización de una nueva forma (Forma A) de clorhidrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que es distinta de la forma ya conocida (Forma B) obtenida mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 de la US 6.248.737, la US 6.344.558 y la EP 693 475 B1. Esta nueva Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol es muy estable en condiciones ambientales y, por tanto, es útil para producir una composición farmacéutica.

La nueva Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol puede ser identificada por difracción de rayos X en polvo. El modelo de difracción de rayos X (“XRPD”) se muestra en la Tabla 1.

Las líneas de rayos X más importantes (valores 2-theta) en términos de intensidad que caracterizan la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, mostrando una línea o una combinación de las siguientes líneas, en una medida de difracción en polvo, cuando se miden mediante radiación Cu Kα, a temperatura ambiente, son 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2.

Para distinguir la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol de la Forma B, resulta más ventajoso considerar los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, por ejemplo, las líneas con suficiente intensidad en los valores 2-theta para las cuales la Forma B no muestra líneas con intensidad significativa. Dichas líneas de rayos X características (valores 2-theta) para la Forma A en un modelo de difracción en polvo, cuando se miden por medio de radiación Cu Kα a temperatura ambiente son: 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.

Otro método para identificar la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino1-etil-2-metilpropil)fenol es la espectroscopía IR. El Espectro IR de la Forma A se muestra en la Tabla 2, en comparación con la Forma B.

En el Espectro IR, es característico para la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol la aparición de una combinación de las siguientes bandas IR: 3180 ± 4 cm-1, 2970 ± 4 cm-1, 2695 ± 4cm-1, 2115 ± 4 cm-1, 1698 ± 4 cm-1, 1462 ± 4 cm-1, 1032 ± 4 cm-1 y/o 972 ± 4 cm-1.

Se puede utilizar también la técnica RAMAN para identificar la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. Se utiliza ventajosamente también la microscopía RAMAN especialmente el rango entre 800 cm-1 y 200 cm-1, el cual se muestra en la Fig. 3.

**(Ver fórmula)**

El análisis de la estructura cristalina de la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol mostró cristales monoclínicos con los siguientes parámetros de celda elemental (longitud del lado y ángulo):

a: 7,11 Å b: 11,62 Å c: 17,43 Å β: 95,0º.

La celda elemental del cristal de la Forma cristalina A tiene un volumen de 1434 ± 5 Å3 y una densidad calculada de 1,20 ± 0,01 g/cm3.

Los procesos para la preparación de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol son:

El proceso parte de la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol preparada de acuerdo con las patentes de Estados Unidos Nº 6.248.737 ó 6.344.558 o la patente europea EP 693 475 B1.

En una realización del proceso, se produce el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil2-metilpropil)fenol con la Forma cristalina A mediante la disolución del clorhidrato de la Forma cristalina B del (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en acetona, acetonitrilo o isopropanol, seguida opcionalmente de filtración, dejando que la solución cristalice y aislamiento de los cristales de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, preferentemente mediante una nueva filtración.

Cuando se utiliza acetona o acetonitrilo, es preferible durante este proceso mantener la temperatura por debajo de +40ºC, en particular por debajo de +25ºC, especialmente después de la filtración. También es preferible en este proceso disolver entre 5 mg y 1 mg, en particular entre 2,5 mg y 1,4 mg, especialmente entre 0,2 mg y 1,4 mg, de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol por ml de disolvente.

La utilización de isopropanol es preferente cuando se dispone de cristales de siembra de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. El isopropanol utilizado representa preferentemente un 0,5% aproximadamente por volumen de agua. La disolución de la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en isopropanol se lleva a cabo a temperaturas por encima de temperatura ambiente, preferentemente por encima de 65ºC, pero sin sobrepasar 80ºC. Tras la disolución completa, se interrumpe el calentamiento y se añaden los cristales de siembra durante una primera fase de enfriamiento. A continuación, se enfría la mezcla resultante hasta ≤ 15ºC, preferentemente ≤ 10ºC y especialmente ≤ 5ºC.

Opcionalmente, es posible reducir el disolvente mediante evaporación, preferentemente en un evaporador bajo presión reducida. Preferentemente, el volumen residual de la solución después de la evaporación no debe ser inferior al 20% del volumen al principio del proceso. Opcionalmente, también es posible añadir carbono activo a la solución originalmente preparada.

En una realización preferente, la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol obtenida mediante el proceso descrito anteriormente se vuelve a disolver en acetona, acetonitrilo o isopropanol, preferentemente en el disolvente ya utilizado en la primera etapa, se filtra opcionalmente para eliminar cualquier residuo insoluble y, opcionalmente después de reducir la cantidad de disolvente mediante evaporación, se deja cristalizar.

Preferentemente en la última etapa de cristalización la temperatura se mantiene a ≤ 15ºC, en particular ≤ 10ºC y especialmente ≤ 5ºC.

En otra realización del proceso según la invención, la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se obtiene en estado sólido mediante enfriamiento de la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos las líneas de rayos X (valores 2-theta) en un modelo de difracción en polvo, cuando se mide mediante radiación Cu Kα, a 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 para su uso como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.

2. Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1, que muestra además al menos las líneas de rayos X (valores 2-theta) de difracción en polvo, cuando se mide mediante radiación Cu Kα a, 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ±

10 0,2, 21,7 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2.

3. Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque las celdas elementales tienen forma monoclínica.

4. Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo la Forma cristalina A de

clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según las reivindicaciones 1 15 a 3, para su utilización en el tratamiento del dolor o de la incontinencia urinaria.

5. Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 4 en el tratamiento del dolor.

Patentes similares o relacionadas:

Fosfato de tapentadol cristalino, del 13 de Noviembre de 2019, de RATIOPHARM GMBH: Fosfato de tapentadol cristalino

Modificaciones cristalinas del (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, del 6 de Noviembre de 2019, de GRUNENTHAL GMBH: Un medicamento para uso oral, que contiene una modificación cristalina A del (1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que comprende una reflexión […]

Proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, del 22 de Marzo de 2017, de GRUNENTHAL GMBH: Procedimiento para preparar (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)- fenol de fórmula (IV)**Fórmula** o una sal de adición de […]

Modificaciones cristalinas de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, del 25 de Enero de 2017, de GRUNENTHAL GMBH: Modificación cristalina A de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)enol que incluye un pico de difracción de rayos X a 15,58 +- 0,20 (2Θ ), adicionalmente […]

Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas, del 27 de Julio de 2016, de INTERQUIM, S.A.: El procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas (I), donde R1 es H, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, R2 es alquilo, alcoxi, halógeno, NO2, CN, CHO libre o […]

Sales de desfesoterodina, del 23 de Marzo de 2016, de RATIOPHARM GMBH: Una sal succinato de desfesoterodina.

Nuevo proceso para la síntesis de tapentadol y productos intermedios del mismo, del 24 de Febrero de 2016, de Euticals S.P.A: Proceso para la síntesis de tapentadol que comprende la alquilación de la cetona (VII) con un haluro de etil-metal en un disolvente orgánico**Fórmula** para […]

Desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico, del 11 de Febrero de 2015, de RATIOPHARM GMBH: (R)-2-(3-Diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol (desfesoterodina) en forma de una sal de ácido tartárico, en el que la proporción molar de desfesoterodina con respecto […]