(E)-N-{3-[FLUORO-11H-10-OXA-1-AZA-DIBENZO-[A,D]-CICLOHEPTEN-5-ILIDEN)-PROPIL]-FENIL}-METILSULFONAMIDA COMO MODULADOR DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES PARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDE.

(E)-N-{3-[1-(8-fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-iliden)-propil]-fenil}-metilsulfonamida como modulador del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de artritis reumatoide La presente invención se refiere a agentes terapéuticos para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios e inmunes que responden a glucocorticoides esteroideos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes, y a intermedios y a procedimientos útiles en la síntesis de los agentes terapéuticos. Los glucocorticoides esteroideos de origen natural, así como los sintéticos, han sido usados ampliamente durante más de cincuenta años para el tratamiento de trastornos inmunes e inflamatorios agudos y crónicos, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre reumática, asma, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal y colitis ulcerosa. Sin embargo, el uso de glucocorticoides está asociado frecuentemente con efectos secundarios graves y a veces irreversibles, tales como pérdida ósea/osteoporosis, hiperglucemia, diabetes mellitus, hipertensión, glaucoma, atrofia muscular, síndrome de Cushing y psicosis. De esta manera, sigue habiendo una necesidad de terapias alternativas que posean los efectos beneficiosos de los glucocorticoides esteroideos, pero con una menor incidencia o probabilidad de efectos secundarios relacionados. Los glucocorticoides regulan la transcripción genética después de la formación de un complejo con el receptor de glucocorticoides (GR). Tras la unión de los glucocorticoides, el complejo GR-glucocorticoide se transloca al núcleo celular, donde se une a los elementos de respuesta a la hormona glucocorticoide (GRE) en las regiones promotoras de genes particulares. A continuación, el complejo GR-glucocorticoide/GRE, a su vez, activa (transactivación) o inhibe la transcripción de los genes situados proximalmente. Como alternativa, el complejo GR-glucocorticoides puede regular negativamente la transcripción de genes mediante un proceso que no implica la unión al ADN. En este proceso, denominado transrepresión, el complejo GR-glucocorticoide entra en el núcleo e interactúa directamente (a través de una interacción proteína-proteína) con otros factores de transcripción, reprimiendo su capacidad de inducir la transcripción de genes y, de esta manera, la expresión de proteínas. La búsqueda de ligandos GR adecuados como reemplazos de glucocorticoides esteroideos se ve obstaculizada por el hecho de que los otros receptores de hormonas esteroides, por ejemplo, el receptor de andrógenos (AR), el receptor de mineralocorticoides (MR) y el receptor de progesterona (PR), que median otras procesos fisiológicos, tienen dominios de unión a ligandos homólogos a GR. Como resultado, los ligandos GR tienen un potencial de reactividad cruzada con estos otros receptores. De esta manera, un atributo deseado de un reemplazo de glucocorticoides esteroideos es que se una a GR con mayor afinidad con relación a los otros receptores de hormonas esteroides. Conocimientos recientes demuestran que los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides pueden ser mantenidos en ausencia de unión de GR al ADN. Como consecuencia de ello, los mecanismos de acción de los glucocorticoides, mediados principalmente por interacciones GR proteína-proteína (por ejemplo, transrepresión) se cree que son suficientes para inducir la respuesta anti-inflamatoria. Además, muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides (por ejemplo, hiperglucemia, diabetes mellitus, glaucoma y atrofia muscular) se cree ahora que están mediados predominantemente por mecanismos transactivacionales tras la unión de GR al ADN. De esta manera, un agente que es capaz de diferenciar una transrepresión mediada por GR de una transactivación mediada por GR es particularmente deseable. Además, un agente que exhibe una capacidad limitada para modular (es decir, agoniza, agoniza parcialmente, antagoniza parcialmente o antagoniza) la actividad transcripcional de los otros receptores de hormonas esteroides es también particularmente deseable. Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente que se una a GR con una afinidad mayor con relación a los otros receptores de hormonas esteroides. Más particularmente, un objeto es proporcionar un agente que se una a GR con una afinidad 10 veces mayor, o más, con relación a AR, MR y PR. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un agente que posea potentes propiedades anti-inflamatorias con relación a su propensión para inducir efectos secundarios asociados a una terapia con glucocorticoides. Más concretamente, un objetivo es proporcionar un agente que posea potentes propiedades anti-inflamatorias con relación a su propensión para inducir pérdida ósea u osteoporosis. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un agente que exhiba una capacidad limitada para modular la actividad de otros receptores de hormonas esteroides, AR, MR y PR. Los moduladores de GR son conocidos en la técnica. Por ejemplo, el documento WO 04/052847 divulga un género de moduladores tricíclicos del receptor de hormonas esteroides que son útiles para tratar trastornos susceptibles a modulación de los receptores de mineralocorticoides o de los receptores de glucocorticoides. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que seleccionando un compuesto incluido en el ámbito del documento WO 04/052847, que se proporciona, más adelante en la presente memoria, como el Compuesto (I), se ha identificado un nuevo agente terapéutico que posee un inesperado perfil de actividad, que sugiere que es particularmente útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunes, que responden a glucocorticoides esteroideos. 2   Consecuentemente, la presente invención proporciona un Compuesto (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, la presente invención proporciona el uso del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o inmune, particularmente artritis reumatoide. En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como una forma de realización preferente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide que comprende el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención proporciona también nuevos intermedios y procedimientos para la síntesis del Compuesto (I). La presente invención proporciona el Compuesto (I) para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios e inmunes que responden a glucocorticoides esteroideos. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre reumática, asma, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal y colitis ulcerosa. Un trastorno particular para el cual es útil el compuesto (I) es la artritis reumatoide. La artritis reumatoide (AR) es un trastorno crónico caracterizado por una persistente inflamación del tejido sinovial de las articulaciones, con una edad típica de inicio entre los 30 y los 50 años de edad. La AR es la forma más común de artritis inflamatoria, en el que las mujeres son dos veces más propensas que los hombres a desarrollar la enfermedad. El uso del Compuesto (I) para el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios e inmunes, se cree también que está asociado con una menor propensión, probabilidad o incidencia de efectos secundarios asociados típicamente con una terapia con glucocorticoides. Uno de dichos efectos secundarios de una terapia con glucocorticoides es la pérdida ósea/osteoporosis o la osteoporosis inducida por glucocorticoides (GIOP). GIOP es la causa más común de osteoporosis inducida por fármacos, y se ha informado de que ocurre hasta en un cincuenta por ciento de los pacientes sometidos a una terapia con glucocorticoides crónica (es decir, que dura más de seis meses). Particularmente, se cree que el uso del Compuesto (I) está asociado con una menor propensión, probabilidad o incidencia de pérdida ósea u osteoporosis. Si no se define de otra manera, la presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I), así como solvatos de la base libre del Compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es (E)-N-{3-[1-(8-fluoro-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-propil]-fenil}metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que es (E)-N-{3-[1-(8-fluoro-11H-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepten-5iliden)-propil]-fenil}-metanosulfonamida. 3. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso en terapia. 4. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre reumática, asma, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria o colitis ulcerosa. 5. Compuesto o sal según la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide. 6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 7. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, que comprende un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en combinación con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 17