Procedimiento para diseñar una terapia individual antitumoral basado en la detección de los niveles de proteína HSP90,

el uso de inhibidores de la proteína HSP90 para la elaboración de composiciones farmacéuticas, las composiciones así obtenidas y sus aplicaciones.La presente invención describe un procedimiento para diseñar una terapia individual antitumoral a un sujeto basado en la detección de los niveles de proteína HSP90 responsable de la resistencia a un medicamento o a una mezcla de medicamentos antitumorales inhibidores de los receptores IGF1R/KIT. Igualmente, describe el uso de inhibidores de la proteína HSP90 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de tumores resistentes a los inhibidores de IGF1R/KIT, las composiciones farmacéuticas así obtenidas y sus aplicaciones en tumores como el sarcoma de Ewing

Procedimiento para diseñar una terapia individual antitumoral basado en la detección de los niveles de proteína HSP90, el uso de inhibidores de la proteína HSP90 para la elaboración de composiciones farmacéuticas, las composiciones así obtenidas y sus aplicaciones.

Sector de la técnica

Biomedicina, tratamiento de tumores, más concretamente tratamiento de Sarcomas de Ewing. Selección de terapias específicas.

Estado de la técnica

El Sarcoma de Ewing es una neoplasia que afecta a niños y adultos jóvenes, con una supervivencia a los cinco años que se mantiene alrededor del 50% (1, 2). Este sarcoma expresa de manera de-regulada varios bucles autocrinos que contribuyen a su patogénesis. Los receptores Insulin-like growth factor 1 (IGF1R) y KIT son receptores transmembrana que median dos de estos bucles (3-13). Estudios in vitro han mostrado resultados prometedores mediante la inhibición del IGF1R, y, podría decirse, la inhibición de KIT, (5, 9, 12-14), sugiriendo potenciales usos en ensayos clínicos.

La sensibilidad a las drogas depende de varios mecanismos moleculares, incluyendo la respuesta al estrés. Las moléculas involucradas en la respuesta a estrés son las proteínas de choque térmico (Heat Shock Proteins, HSP). Estas proteínas son chaperonas que actúan, de una manera global, como "guardianes" del proteoma, facilitando el correcto plegamiento proteico, manteniendo la estabilidad de sus proteínas cliente (PC), renaturalizando las proteínas desplegadas ó induciendo su degradación (15-17). Muchas de ellas están implicadas en rutas de señalización que controlan el crecimiento, supervivencia y diferenciación celulares, estando así relacionadas con la patogénesis de diversos tumores humanos (18, 19) y por lo tanto, la inhibición de las proteínas HSP se ha convertido en una nueva estrategia terapéutica para inhibir múltiples vías de receptores. Las proteínas HSP protectoras del estrés a menudo se encuentran sobreexpresadas en tumores y en líneas celulares cancerígenas (18-22). En adición a su actividad de re-ensamblaje proteico, ellas están también involucradas en la regulación de la apoptosis, del crecimiento celular y de la resistencia a fármacos anti-cancerígenos, habiéndose demostrado una correlación directa entre los niveles de las HSP y la progresión tumoral (19). Entre las HSP, la proteína HSP90 es una de las principales chaperonas cuya expresión se encuentra incrementada en situaciones de estrés, teniendo entre sus proteínas clientes/dianas a las siguientes: AKT, HIF, p53, ErbB2 y Raf-1 (20-22). En la actualidad, están disponibles varios inhibidores específicos de HSP90, como la Geldanamicina o sus derivados, como el 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), el cual se está utilizando en ensayos clínicos con buenos resultados como antitumorales (23-27).

La búsqueda de nuevas formas de tratar los sarcomas es una necesidad urgente. El bloqueo de IGF1R (12, 13) es una posibilidad prometedora en la terapia del SE (14, 32-38). Basándonos en esto, y teniendo en consideración nuestra experiencia previa con los efectos sinérgicos de la combinación in vitro del bloqueo de las rutas de IGF1R/KIT con vincristina ó doxorubicina (14), hemos estudiado los cambios proteómicos globales inducidos por el tratamiento con estos fármacos y realizado una validación molecular de las posibles dianas del tratamiento.

Descripción de la invención

Un aspecto de la presente invención lo constituye un procedimiento para diseñar una terapia individual antitumoral a un sujeto, en adelante procedimiento de la invención, basado en la detección de los niveles de proteína HSP90 responsable de la resistencia a un medicamento o a una mezcla de medicamentos antitumorales inhibidores de los receptores IGF1R/KIT y que comprende:

1. Procedimiento para la selección de un inhibidor de la proteína HSP90 expresada en al menos un tumor resistente a antitumorales inhibidores de los receptores IGF1R/KIT, que comprende: