PROCEDIMIENTO DE DIAGNÓSTICO Y/O PRONÓSTICO DE CÁNCER VESICAL.
La presente invención se refiere a un método in vitro no invasivode diagnóstico y/o pronóstico de cáncer vesical basado en la detección y cuantificación en fluidos vesicales de la expresión génica de determinados genes y/o sus combinaciones que actúan como marcadores genéticos de dicha enfermedad.
Asimismo, se contempla unkit de diagnóstico y/o pronóstico del cáncer vesical basado en el empleo de un set de sondas adecuado para la detección y cuantificación del patrón de expresión de dichos genes
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/ES2007/000330.
Solicitante: FINA BIOTECH, S.L.U.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: MADRID.
Inventor/es: ALCARAZ ASENSIO,ANTONIO, MENGUAL BRICHS,LOURDES, BURSET ALBAREDA,MOISES, RIBAL CAPARROS,MARIA JOSE, ARS CRIACH,ELISABET.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 5 de Junio de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12Q1/68M6B
- G01N33/574C
Clasificación PCT:
- C12N15/12 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
- C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/574 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2357784_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de diagnóstico y/o pronóstico de cáncer vesical.
Campo de la invención
El campo de aplicación de la presente invención está dentro del sector sanitario, principalmente en los campos de la "Urología Oncológica" y "Biología Molecular". En concreto, la presente invención está dirigida a procedimientos de diagnóstico y pronóstico del cáncer vesical.
Antecedentes de la invención
El cáncer de vejiga, o cáncer vesical, es el segundo tumor más frecuente del tracto genitourinario, después del cáncer de próstata [Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52:23-47]. En un contexto global representa aproximadamente el 3 y el 1%, en hombres y mujeres respectivamente, de todas las muertes por cáncer. En valores absolutos, esto significa que aproximadamente 95.000 hombres y unas 35.000 mujeres mueren cada año debido a esta patología. La proporción entre incidencia y muerte es distinta dependiendo del grado de desarrollo de cada país. Como ejemplos extremos, se podría mencionar que en la zona de América del norte esta proporción se encontraría próxima a 0,2, mientras que en las regiones subsaharianas aumentaría hasta 0,6 [Edwards BK, Brown ML, Wingo PA et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2002, featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1407-27; Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990. Int J Cancer 1999; 83:18-29].
A diferencia de otros tumores, por el momento no se han detectado prácticamente factores genéticos familiares de predisposición. En cambio, se han detectado diversos factores ambientales fuertemente relacionados con los tumores de vejiga. Uno de los factores más importantes, no solo por su relación con la enfermedad sino también por su incidencia en la población, es el tabaquismo. Se ha observado que los fumadores tienen un riesgo tres veces superior a los no fumadores de desarrollar un tumor de vejiga. De hecho, un tercio de los tumores de vejiga se encuentran asociados al consumo de tabaco. Desgraciadamente, los agentes carcinógenos presentes en el tabaco aún no han sido claramente identificados [Burch JD, Rohan TE, Howe GR et al. Risk of bladder cancer by source and type of tobacco exposure: a case-control study. Int J Cancer 1989; 44:622-28; Zeegers MP, Kellen E, Buntinx F, van den Brandt PA. The association between smoking, beverage consumption, diet and bladder cancer: a systematic literature review. World J Urol 2004; 21:392-401].
A nivel celular podemos encontrar distintos tipos de alteraciones en la vejiga. Existen cambios benignos como las hiperplasias epiteliales, las metaplasias uroteliales y los nidos de Von Brunn, entre otras. Las displasias, en cambio, corresponderían a alteraciones más o menos intermedias entre el epitelio normal y el carcinoma. Finalmente, en la vejiga se encuentran distintos tipos de carcinomas uroteliales, que se pueden dividir en adenocarcinomas, tumores escamosos y carcinomas de células transicionales (CCT).
Más del 90% de los tumores de vejiga son CCT. En el momento de su diagnóstico, aproximadamente el 75% son tumores superficiales, el 20% están invadiendo las capas musculares (CCT infiltrantes o invasivos) y un 5% ya son metastáticos. De los casos superficiales, aproximadamente un 20% se curan mediante una única intervención quirúrgica, mientras que entre un 50 y un 70% recurren tras la cirugía una o más veces, pero nunca se transforman en infiltrantes. Entre un 10 y un 30% de estos tumores superficiales se transforman en infiltrantes. Éstos son tumores agresivos, de mal pronóstico, con una mortalidad a los 5 años del 50% y en aquellos casos metastatizados la mortalidad a dos años es del 100% [Sanchez-Carbayo M, Socci ND, Charytonowicz E et al. Molecular profiling of bladder cancer using cADN microarrays: defining histogenesis and biological phenotypes. Cancer Res 2002; 62:6973-80; Adshead JM, Kessling AM, Ogden CW. Genetic initiation, progression and prognostic markers in transitional cell carcinoma of the bladder: a summary of the structural and transcriptional changes, and the role of developmental genes. Br J Urol 1998; 82:503-12; Babaian RJ, Johnson DE, Llamas L, Ayala AG. Metastases from transitional cell carcinoma of urinary bladder. Urology 1980; 16:142-44].
Las vías genéticas de los CCT superficiales e invasivos, aunque relacionadas, parecen ser bastante distintas. La progresión más habitual en los tumores superficiales parece ser la hiperplasia, la atipia y, finalmente, los CCT papilares de bajo grado. En los tumores invasivos lo más habitual es progresar desde una atipia a una displasia, para luego pasar a un tumor in situ (Tis) y terminar en un tumor infiltrante [Knowles MA. What we could do now: molecular pathology of bladder cancer. Mol Pathol 2001; 54:215-21].
Los sistemas de diagnóstico actuales se basan en una combinación de la citología urinaria (a partir de células escamosas en la orina) y de la observación directa de la vejiga mediante cistoscopia. Esta última es, de hecho, la principal técnica diagnóstica y de seguimiento de los tumores. Se realiza vía transuretral, por lo que es una técnica invasiva y bastante molesta para los pacientes. Se creía que la sensibilidad y la especificidad de esta técnica eran bastante elevadas, aunque mejoras en la propia técnica (cistoscopia fluorescente) indican que probablemente no sea así y que parte de la recurrencia observada en los tumores superficiales podría deberse a la falta de resección total de partes no visibles de los mismos [Jones JS. ADN-based molecular cytology for bladder cancer surveillance. Urology 2006; 67:35-45]. La citología urinaria, por su parte, es una técnica diagnóstica no invasiva y con una alta sensibilidad y especificidad para los tumores de alto grado. Sin embargo, esta técnica muestra limitaciones para la detección de tumores de bajo grado [Bastacky S, Ibrahim S, Wilczynski SP, Murphy WM. The accuracy of urinary cytology in daily practice. Cancer 1999; 87:118-28]. Además, la interpretación de la citología depende mucho del observador, con lo que pueden existir diferencias entre observadores, especialmente en los tumores de bajo grado.
Todas estas limitaciones han llevado a la búsqueda de marcadores de cáncer de vejiga no invasivos más fiables. Encontrar un marcador no invasivo con sensibilidad y especificidad elevadas para el CCT de vejiga sería de gran ayuda a la práctica clínica. De hecho, en varios estudios se describen nuevos marcadores tumorales en orina, como el ensayo para el antígeno de tumor de vejiga NMP22 [Wiener HG, Mian C, Haitel A, Pycha A, Schatzl G, Marberger M. Can urine bound diagnostic tests replace cystoscopy in the management of bladder cancer? J Urol 1998; 159:1876-80; Soloway MS, Briggman V, Carpinito GA et al. Use of a new tumor marker, urinary NMP22, in the detection of occult or rapidly recurring transitional cell carcinoma of the urinary tract following surgical treatment. J Urol 1996; 156:363-67], productos de degradación de la fibrina [Schmetter BS, Habicht KK, Lamm DL et al. A multicenter trial evaluation of the fibrin/fibrinogen degradation products test for detection and monitoring of bladder cancer. J Urol 1997; 158:801-5.], telomerasa [Takihana Y, Tsuchida T, Fukasawa M, Araki I, Tanabe N, Takeda M. Real-time quantitative analysis for human telomerase reverse transcriptase mARNand human telomerase ARNcomponent mARNexpressions as markers for clinicopathologic parameters in urinary bladder cancer. Int J Urol 2006; 13:401-8], ensayos basados en hibridación in situ fluorescente [Halling KC, King W, Sokolova IA et al. A comparison of BTA stat, hemoglobin dipstick, telomerase and Vysis UroVysion assays for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Urol 2002; 167:2001-6] o citometría de flujo [Takahashi C, Miyagawa I, Kumano S, Oshimura M. Detection of telomerase activity in prostate cancer by needle biopsy. Eur Urol 1997; 32:494-98; Trott PA, Edwards L. Comparison of bladder washings and urine cytology in the diagnosis of bladder cancer. J Urol 1973; 110:664-66], pero aunque la mayoría de ellos tienen una mayor sensibilidad que la citología urinaria, ésta sigue siendo la más específica [Bassi P, De M, V, De Lisa A et al. Non-invasive diagnostic tests for bladder cancer: a review of the literature. Urol Int 2005; 75:193-200].
Se sabe que en los tumores uroteliales se encuentran muchas alteraciones genéticas y muy variadas, por ello, la tendencia actual es la búsqueda de marcadores... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento in vitro no invasivo para diagnosticar y/o pronosticar cáncer vesical que comprende:
2. El procedimiento in vitro no invasivo según la reivindicación 1, caracterizado porque la muestra de fluido vesical es orina.
3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la cuantificación de la expresión de los genes en la etapa a) se lleva a cabo por medio de PCR cuantitativa en tiempo real.
4. Uso in vitro de la combinación de los genes ANXA10, C14orF78, CTSE, CRH, IGF2, KLF9, KRT20, MAGEA3, POSTN, PPP1R14D, SLC1A6, TERT, ASAM y MCM10 como marcadores de diagnóstico y/o pronóstico del cáncer vesical.
5. Un kit de diagnóstico y/o pronóstico del cáncer vesical para llevar a cabo el procedimiento de la reivindicación 1, que consisten en un grupo de sondas adecuadas para la detección y cuantificación del patrón de expresión de la combinación de los genes ANXA10, C14orF78, CTSE, CRH, IGF2, KLF9, KRT20, MAGEA3, POSTN, PPP1R14D, SLC1A6, TERT, ASAM y MCM10.
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