COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA PREDECIR EL RESULTADO DE UN TRATAMIENTO.
Un método para predecir el resultado de tratar a un paciente con 5-FU,
que comprende a) incubar una muestra aislada de dicho paciente con una composición que comprende (i) al menos tres sondas de hibridación in situ que se fijan al menos a tres marcadores del camino del 5-FU en relación de asociación con la resistencia principal de las células cancerosas al tratamiento del 5-FU, en donde las sondas de hibridación son sondas de ácidos nucleicos o sondas de análogos de ácidos nucleicos, y en donde los marcadores se seleccionan del grupo consistente en timidina sintasa (en adelante TYMS), dihidrofolato reductasa (en adelante DHFR), Timidina fosforilasa (en adelante TP), dihidropirimidina dehidrogenasa (en adelante DPD), metilentetrahidrofolato reductasa (en adelante MTHFR), timidina quinasa (en adelante TK) y metionina sintasa (en adelante MTR); (ii) al menos una sonda que se fija a como mínimo un marcador de referencia in situ; y opcionalmente (iii) al menos una sonda de bloqueo; (b) determinar el nivel de anomalía de genes los al menos tres marcadores de (a) en dicha muestra por un análisis, en donde dicho análisis se basa en la correlación de una señal de dichos marcadores del camino del 5-FU y una señal de dicho al menos un marcador de referencia; y (c) predecir el resultado del tratamiento con 5-FU en dicho paciente basándose en el nivel de anomalía de gen determinado, donde dicho paciente es un paciente de cáncer al que no se ha tratado con 5-FU
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2006/000300.
Solicitante: DAKO DENMARK A/S.
Nacionalidad solicitante: Dinamarca.
Dirección: PRODUKTIONSVEJ 42 2600 GLOSTRUP DINAMARCA.
Inventor/es: NIELSEN,KIRSTEN,VANG, EILERTSEN,BENT,LAURSEN, MOURIDSEN,HENNING,T, POULSEN,TIM,SVENSTRUP.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 30 de Mayo de 2006.
Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12Q1/68M6
- G01N33/574C
Clasificación PCT:
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
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Fragmento de la descripción:
Composiciones y métodos para predecir el resultado de un tratamiento.
Campo técnico
El invento pertenece al campo de la biología molecular y de la química proteínica. Más específicamente, el invento pertenece a las composiciones, los métodos y los equipos para la detección de marcadores que podrían ser útiles para la estratificación de pacientes para el mejor tratamiento posible.
Antecedentes del invento
Cada paciente de cáncer es único, como lo son el tumor y el cáncer. El curso de la enfermedad y el efecto de la terapia son un producto de la genética y del entorno tanto del paciente como del tumor. Por medio de la adaptación de la quimioterapia al perfil genético específico del paciente y del tumor, la farmacogenética podría aumentar potencialmente el rendimiento, disminuir la toxicidad y reducir los costes globales de la quimioterapia. A nivel celular, el cáncer es una enfermedad genética, y la progresión del tumor está en relación de asociación con un número progresivamente mayor de cambios genéticos, por ejemplo, translocaciones, multiplicaciones, eliminaciones, y mutaciones. Los genes involucrados en el proceso canceroso son oncogenes y genes supresores de tumores. Los oncogenes se activan a través de translocaciones y multiplicaciones, mientras que los genes supresores de tumores se eliminan principalmente por medio de mutaciones y eliminaciones.
La carga del cáncer
Basándose en los datos obtenidos entre 1998 y 2000 del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados finales (en adelante SEER), se ha demostrado que el riesgo de desarrollo de un cáncer durante la vida es de 1 en cada 3 para las mujeres y de 1 en cada 2 para los hombres (véase http://www.Seer.cancergov.). La tasa relativa de supervivencia en 5 años varía considerablemente por zona de cáncer y por etapa en el diagnóstico. Se han observado significativas reducciones en tasas de mortalidad en todas las zonas combinadas, para el cáncer de mama en las mujeres y para el cáncer colorectal en ambos sexos. Los tres cánceres más frecuentes que surgen en las mujeres son el de mama, el de pulmón y el de colon, en comparación con los hombres, en los que el cáncer más frecuente es el de próstata, el de pulmón y el de colon. Se puede estimar también que muy cerca de los 10 millones de personas en los EE.UU: están vivas después de habérseles diagnosticado un cáncer. Más de 2 millones de mujeres a las que se les había diagnosticado previamente un cáncer de mama están vivas en la actualidad, lo que refleja tanto la gran incidencia como la supervivencia relativamente buena del cáncer de mama.
La contribución de la quimioterapia citotóxica a la supervivencia del tratamiento de pacientes con cáncer con agentes citotóxicos es una norma bien establecida para los cánceres más avanzados y se está convirtiendo de forma creciente en una parte integrada del tratamiento en los cánceres primarios e incipientes, pudiéndose citar como ejemplos los cánceres colorrectal y de mama. La quimioterapia citotóxica se puede administrar en los cánceres incipientes antes de la cirugía y de la radioterapia como tratamiento primario, en concomitancia con terapia local o complementaria a las terapias locales. Los inhibidores de síntesis del ácido desoxirribonucleico (en adelante ADN) tales como el 5-Fluorouracil (en adelante 5-FU) han demostrado actividad en una gama de cánceres avanzados, incluyendo cánceres colorrectal, de mama, y de cabeza y cuello. Sin embargo, el máximo impacto se ha logrado en pacientes con cáncer operable de mama y cáncer colorrectal, en los que el tratamiento con el 5-FU que incluía quimioterapia reduce significativamente el riesgo de recaída y mortalidad (IMPACT Lancet 1995; 345: 939-44, EBCTCG Lancet 2005).
El ejemplo del cáncer de mama
Las pacientes con cáncer de mama primario recibirán a menudo una terapia compleja que integra múltiples modalidades. La terapia local podría ser solamente cirugía o una combinación de cirugía y radioterapia. Se aconsejan terapias generalizadas para la mayoría de los pacientes, dependiendo del paciente y del tumor. La supervivencia es como mínimo tan buena con la quimioterapia pre-operatoria como con la quimioterapia post-operatoria, pero las diferentes modalidades de tratamiento se administran principalmente en secuencia, para evitar una posible interacción entre modalidades diferentes.
Las alteraciones genosomáticas involucradas en la etiología del cáncer de mama son complejas y heterogéneas. Entre varios protoncógenos que se sabe que se activan se encuentran los MIC, v-erb-2 homólogo eritroblástico leucemia viral oncogen 2 (en adelante ERBB2 (HER2)) y ciclina D1 (en adelante CCND1) (S Ingvarsson 1999). La activación de estos genes a menudo implica anomalías genéticas tales como, por ejemplo, la multiplicación o la translocación de las correspondientes regiones cromosómicas, y, por ejemplo, y se han demostrado también mutaciones y eliminaciones de genes supresores de tumores, tales como TP53, CDH1 (codificación como E-cadherin) y FHIT. Se ha observado hiperexperesión de ERBB2 en un 20-30% de cánceres de mama y en general la hiperexpresión de ERBB2 está en relación de asociación con un mal pronóstico. Sin embargo, existen también datos de estudios retrospectivos que indican que el estado del ERBB2 podría ser también de un valor predictivo. En aproximadamente un 25% de cánceres de mama se ha observado una mutación de proteína de tumor 53 (en adelante TP53) Los estudios de evaluación del valor de pronóstico (y predictivo) del p53 utilizando métodos inmunohistoquímicos para determinar p53 son conflictivos. Sin embargo, la detección de las alteraciones del gen TP53 es superior a la inmunotinción como un factor de pronóstico (S Thorlacius 1995) y la mutación de TP53 muestra una intensa asociación con un mal pronóstico. (J Overgaard 2000). Parece que la mutación de TP53, o al menos un subconjunto de mutaciones, está también en relación de asociación con la quimioterapia basada en antraciclina (S Geisler 2001).
Aunque se han hecho muchos esfuerzos dedicados al estudio de los marcadores de diagnóstico en el cáncer, solamente han surgido hasta ahora detalles muy limitados. En el cáncer de mama, los únicos marcadores de diagnóstico en uso clínico son el receptor de estrógeno (en adelante ER), el receptor de progesterona (en adelante PgR) y el ERBB2, que predicen la sensibilidad a las hormonas y el tratamiento de Herceptin, respectivamente. Están en preparación marcadores adicionales para un uso clínico, por ejemplo, cambios del número de copias de la topoisomerasa alta 2 (en adelante TOP2A) como pronóstico para el resultado del tratamiento con antraciclina. Sin embargo, dada la amplia gama de tratamientos de quimioterapia utilizados, existe una enorme necesidad de marcadores más predictivos para facilitar la introducción de una medicina personalizada.
Factores predictivos para la eficacia de la quimioterapia complementaria en el cáncer de mama
La eficacia de la quimioterapia está bien documentada en el cáncer de mama incipiente ((Grupo de colaboración de autores de ensayos de cáncer de mama incipiente (en adelante EBCTCG), Lancet 2006). La primera generación de ensayos clínicos demostró que la quimioterapia, por ejemplo, la combinación clásica de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (en adelante CMF) reduce el riesgo de recaída y mortalidad del cáncer de mama en un 20-25%. Se ha conseguido una reducción adicional del riesgo en ensayos posteriores añadiendo antraciclinas, y en la actualidad se está investigando la eficacia de los taxanos. Se ha ofrecido quimioterapia a un grupo de pronóstico heterogéneo de pacientes en el que el riesgo individual de recaída y muerte del cáncer de mama varía desde un 10% hasta un 80%. Con carácter global, se puede prevenir del 30% al 40% de las muertes previstas, pero en cifras totales, la supervivencia global solamente se ha reducido en un porcentaje bajo (del 10% al 7%) en el grupo de bajo riesgo, y en aproximadamente un 25% en el grupo de alto riesgo ((desde un 80% hasta un 55%). Por tanto, tiene lugar un hipertratamiento extenso con consecuencias concurrentes en la forma de efectos colaterales y uso no previsto de recursos. Por consiguiente, en la actualidad hay una gran necesidad de desarrollo de factores predictivos, que aún no se ha satisfecho.
Frecuentemente, no se conoce el mecanismo de acción con detalle cuando se introduce un tratamiento en el ámbito clínico. Está emergiendo una introspección inicial en los...
Reivindicaciones:
1. Un método para predecir el resultado de tratar a un paciente con 5-FU, que comprende
a) incubar una muestra aislada de dicho paciente con una composición que comprende
(b) determinar el nivel de anomalía de genes los al menos tres marcadores de (a) en dicha muestra por un análisis, en donde dicho análisis se basa en la correlación de una señal de dichos marcadores del camino del 5-FU y una señal de dicho al menos un marcador de referencia; y
(c) predecir el resultado del tratamiento con 5-FU en dicho paciente basándose en el nivel de anomalía de gen determinado,
donde dicho paciente es un paciente de cáncer al que no se ha tratado con 5-FU.
2. El método según la reivindicación 1, en el que dicho análisis es un análisis de genes.
3. El método según la reivindicación 1, en el que la muestra se obtiene a partir de un tejido seleccionado del grupo consistente en mama, pulmón, colorrectal, próstata, pulmón, cabeza y cuello, estómago, páncreas, esófago, hígado, y vejiga.
4. El método según la reivindicación 1, en el que los marcadores son TYMS, DHFR y TR o TYMS, DHFR y TK.
5. El método según la reivindicación 1, en el que el como mínimo un marcador de referencia es un centrómero seleccionado del grupo consistente en Cen 1, Cen 2, Cen 5, Cen 10, Cen 12, Cen 17, Cen 18 y Cen 22.
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