ANGIOSTATINA Y MÉTODO PARA LA INHIBICIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS.

Composición que comprende un vector que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para una proteína denominada angiostatina,

teniendo la proteína un peso molecular de entre aproximadamente 38 kilodaltons y 45 kilodaltons tal como se determina mediante electroforesis en gel de poliacrilamida reductora y teniendo una secuencia de aminoácidos que comienza en aproximadamente el número de aminoácido 98 del plasminógeno, o teniendo una secuencia de aminoácidos de regiones kringle de plasminógeno 1 hasta 3 y parte de kringle 4, caracterizado porque la proteína tiene actividad anti-angiogénica, en la que el vector es un vector viral o un vector no viral y puede expresar angiostatina cuando está presente en una célula

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07003963.

Solicitante: THE CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 300 LONGWOOD AVENUE BOSTON, MASSACHUSETTS 02115 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CAO, YIHAI, O\'REILLY, MICHAEL, S., Folkman,Judah M, Sim,Kim Lee.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 26 de Abril de 1995.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12N9/68 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.; Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Plasmina, es decir, fibronolisina.
  • G01N33/574 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
  • G01N33/574C
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Clasificación PCT:

  • A61K38/48 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • C12N9/68 C12N 9/00 […] › Plasmina, es decir, fibronolisina.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Lituania.

PDF original: ES-2370155_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Angiostatina y método de uso para la inhibición de la angiogénesis Sector de la técnica La presente invención se refiere a inhibidores endoteliales, denominados angiostatina, que inhiben de manera reversible la proliferación de células endoteliales. Estado de la técnica Tal como se usa en el presente documento, el término angiogénesis significa la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. En condiciones fisiológicas normales, los seres humanos o animales experimentan angiogénesis sólo en situaciones restringidas muy específicas. Por ejemplo, normalmente se observa angiogénesis en la cicatrización de heridas, el desarrollo fetal y embrionario y la formación del cuerpo lúteo, endometrio y placenta. El término endotelio significa una capa fina de células epiteliales planas que revisten cavidades serosas, vasos linfáticos y vasos sanguíneos. Se cree que la angiogénesis tanto controlada como no controlada se realiza de una manera similar. Las células endoteliales y los pericitos, rodeados por una membrana basal, forman vasos sanguíneos capilares. La angiogénesis comienza con la erosión de la membrana basal por enzimas liberadas por células endoteliales y leucocitos. Las células endoteliales, que revisten la luz de vasos sanguíneos, sobresalen entonces a través de la membrana basal. Los estimulantes angiogénicos inducen la migración de células endoteliales a través de la membrana basal erosionada. Las células en migración forman un brote del vaso sanguíneo original, en el que las células endoteliales experimentan mitosis y proliferan. Los brotes endoteliales confluyen entre sí formando bucles capilares, creando el nuevo vaso sanguíneo. Se produce angiogénesis persistente, no regulada en una multiplicidad de estados patológicos, metástasis tumoral y crecimiento anómalo por células endoteliales y soporta el daño patológico observado en estos estados. Los diversos estados patológicos en los que está presente la angiogénesis no regulada se han agrupado entre sí como enfermedades asociadas a la angiogénesis o dependientes de la angiogénesis. La hipótesis de que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis se propuso por primera vez en 1971. (Folkman J., Tumor angiogenesis: Therapeutic implications., N. Engl. Jour. Med. 285:1182 1186, 1971). En sus términos más sencillos establece: Una vez que se ha producido la captación tumoral, cada aumento en la población de células tumorales debe verse precedido por un aumento de nuevos capilares que convergen en el tumor. Captación tumoral se entiende actualmente indicando una fase prevascular del crecimiento tumoral en la que una población de células tumorales que ocupa un volumen de unos cuantos milímetros cúbicos y que no supera unos cuantos millones de células, puede sobrevivir con los microvasos del huésped existentes. La expansión del volumen tumoral más allá de esta fase requiere la inducción de nuevos vasos sanguíneos capilares. Por ejemplo, las micrometástasis pulmonares en la fase prevascular temprana en ratones serían indetectables excepto por la microscopía de gran aumento en secciones histológicas. Los ejemplos de las pruebas indirectas que apoyan este concepto incluyen: (1) La velocidad de crecimiento de tumores implantados en cámaras transparentes subcutáneas en ratones es lenta y lineal antes de la neovascularización, y rápida y claramente exponencial tras la neovascularización. (Algire GH, et al. Vascular reactions of normal and malignant tumors in vivo. I. Vascular reactions of mice to wounds and to normal and neoplastic transplants. J. Natl. Cancer Inst. 6:73-85, 1945) (2) Los tumores hechos crecer en órganos perfundidos aislados en los que no proliferan vasos sanguíneos están limitados a 1-2 mm 3 pero se expanden rápidamente hasta >1000 veces este volumen cuando se trasplantan a ratones y se neovascularizan. (Folkman J, et al., Tumor behavior in isolated perfused organs: in vitro growth and metastasis of biopsy material in rabbit thyroid and canine intestinal segments. Annals of Surgery 164:491-502, 1966) (3) El crecimiento tumoral en la córnea avascular avanza lentamente y a una velocidad lineal, pero cambia a crecimiento exponencial tras la neovascularización. (Gimbrone, M.A., Jr. et al., Tumor growth and neovascularization: An experimental model using the rabbit cornea. J. Natl. Cancer Institute 52:41-427, 1974) (4) Los tumores suspendidos en el fluido acuoso de la cámara anterior del ojo del conejo permanecen viables, avasculares y limitados en tamaño a < 1 mm 3 . Una vez que se implantan en el lecho vascular del iris, se neovascularizan y crecen rápidamente, alcanzando 16.000 veces su volumen original en el plazo de 2 semanas. (Gimbrone MA Jr., et al., Tumor dormancy in vivo by prevention of neovascularization. J. Exp. Med. 136:261-276) 2   (5) Cuando los tumores se implantan en la membrana corioalantoidea del embrión de pollo, crecen rápidamente durante una fase avascular de >72 horas, pero no superan un diámetro medio de 0,93 + 0,29 mm. Se produce expansión tumoral rápida en el plazo de 24 horas tras la aparición de la neovascularización, y en el día 7 estos tumores vascularizados alcanzan un diámetro medio de 8,0 + 2,5 mm. (Knighton D., Avascular and vascular phases of tumor growth in the chick embryo. British J. Cancer, 35:347-356, 1977) (6) Las castas vasculares de la metástasis en el hígado de conejo revelan la heterogeneidad del tamaño de las metástasis, pero muestran un punto de corte relativamente uniforme para el tamaño en el que está presente vascularización. Los tumores son generalmente avasculares hasta 1 mm de diámetro, pero se neovascularizan más allá de este diámetro. (Lien W., et al., The blood supply of experimental liver metastases. II. A microcirculatory study of normal and tumor vessels of the liver with the use of perfused silicone rubber. Surgery 68:334-340, 1970) (7) En ratones transgénicos que desarrollan carcinomas en las células beta de los islotes pancreáticos, los islotes hiperplásicos prevasculares están limitados en tamaño a < 1 mm. A las 6-7 semanas de edad, el 4-10% de los islotes se neovascularizan, y de estos islotes surgen grandes tumores vascularizados de más de 1000 veces el volumen de los islotes prevasculares. (Folkman J, et al., Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia. Nature 339:58-61, 1989) (8) Un anticuerpo específico contra VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) reduce la densidad de microvasos y provoca una inhibición significativa o drástica del crecimiento de tres tumores humanos que dependen de VEGF como su único mediador de la angiogénesis (en ratones desnudos). El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales in vitro. (Kim K J, et al., Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo. Nature 362:841-844, 1993) (9) Un anticuerpo monoclonal anti-bFGF provoca una inhibición del 70% del crecimiento de un tumor de ratón que depende de la secreción de bFGF como su único mediador de la angiogénesis. El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales in vitro. (Hori A, et al., Suppression of solid tumor growth by immunoneutralizing monoclonal antibody against human basic fibroblast growth factor. Cancer Research, 51:6180-6184, 1991) (10) La inyección intraperitoneal de bFGF potencia el crecimiento de un tumor primario y su metástasis estimulando el crecimiento de células endoteliales capilares en el tumor. Las propias células tumorales carecen de receptores para bFGF, y bFGF no es un mitógeno para las células tumorales in vitro. (Gross JL, et al. Modulation of solid tumor growth in vivo by bFGF. Proc. Amer. Assoc. Canc. Res. 31:79, 1990) (11) Un inhibidor de la angiogénesis específico (AGM-1470) inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo, pero es mucho menos activo en la inhibición de la proliferación de células tumorales in vitro. Inhibe la proliferación de células endoteliales vasculares a la mitad de la máxima a una concentración 4 logs inferior a la que inhibe la proliferación celular. (Ingber D, et al., Angioinhibins: Synthetic analogues of fumagillin which inhibit angiogenesis and suppress tumor growth. Nature, 48:555-557, 1990). Hay también pruebas clínicas indirectas de que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis. (12) Los retinoblastomas humanos que son metastásicos en el humor vítreo se desarrollan en esferoides avasculares que están restringidos a menos de 1 mm 3 a pesar del hecho de que son viables e incorporan 3 H-timidina (cuando se extirpan de un ojo enucleado y se analizan in vitro). (13) El carcinoma del ovario se metastatiza a la membrana peritoneal como semillas blancas avasculares diminutas (1-3 mm 3 ). Estos implantes rara vez crecen más hasta que uno o más de ellos se neovascularizan.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición que comprende un vector que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para una proteína denominada angiostatina, teniendo la proteína un peso molecular de entre aproximadamente 38 kilodaltons y 45 kilodaltons tal como se determina mediante electroforesis en gel de poliacrilamida reductora y teniendo una secuencia de aminoácidos que comienza en aproximadamente el número de aminoácido 98 del plasminógeno, o teniendo una secuencia de aminoácidos de regiones kringle de plasminógeno 1 hasta 3 y parte de kringle 4, caracterizado porque la proteína tiene actividad anti-angiogénica, en la que el vector es un vector viral o un vector no viral y puede expresar angiostatina cuando está presente en una célula. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizado porque la angiostatina codificada que tiene actividad anti-angiogénica tiene una homología de al menos el 70% con la secuencia de SEQ ID NO: 2. 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el vector es un plásmido. 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proteína es un fragmento de plasminógeno humano, plasminógeno murino, plasminógeno bovino, plasminógeno de mono Rhesus o plasminógeno porcino. 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la proteína tiene los primeros 339 aminoácidos de su secuencia de aminoácidos seleccionados de un grupo que consiste en SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6. 6. Composición que comprende un vector viral o un vector no viral que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para un fragmento de plasminógeno que tiene actividad anti-angiogénica que contiene al menos las regiones kringle de plasminógeno 1 hasta 3, caracterizado porque el fragmento de plasminógeno es un fragmento de plasminógeno humano obtenible mediante digestión de plasminógeno con elastasa. 7. Composición según cualquiera de la reivindicación 1 ó 2 o las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque el vector es un vector viral seleccionado de un grupo que consiste en un vector de retrovirus, un vector de poliovirus, un vector de virus Sindbis, un vector de adenovirus, un vector de virus adenoasociado, un vector de virus del herpes, un vector de SV 40 y un vector de virus vaccinia. 8. Composición según la reivindicación 7, caracterizado porque el vector es un vector de retrovirus o un vector de adenovirus. 9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la composición es para uso terapéutico. 10. Composición según la reivindicación 6, caracterizado porque la composición es para uso terapéutico. 11. Composición según la reivindicación 6, caracterizado porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la composición se usa en un método para inhibir la angiogénesis en un ser humano o un animal. 13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la composición se usa en un método para tratar un proceso o una enfermedad que está mediada por la angiogénesis. 14. Composición según la reivindicación 13, caracterizado porque el proceso o la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en hemangioma, tumores sólidos, tumores de transmisión sanguínea, leucemia, metástasis, telangiectasia, psoriasis, esclerodermia, granuloma piógeno, angiogénesis miocárdica, enfermedad de Crohn, neovascularización de placas, síntomas colaterales coronarios, síntomas colaterales cerebrales, malformaciones arteriovenosas, angiogénesis de extremidades isquémicas, enfermedades corneales, rubeosis, glaucoma neovascular, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, artritis, neovascularización diabética, degeneración macular, cicatrización de heridas, úlcera péptica, enfermedades relacionadas con Helicobacter, fracturas, queloides, vasculogénesis, hematopoyesis, ovulación, menstruación, placentación y fiebre por arañazo de gato. 15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la composición se usa en un método para tratar o para reprimir el crecimiento de tumores en un ser humano o un animal. 41   42   43   44     46   47   48   49     51   52   53   54     56   57   58   59     61   62   63   64     66   67   68

 

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