DERIVADOS DEL ÁCIDO FENILBENZOICO, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS.

Compuesto de fórmula (1):**Fórmula** donde: R1 representa -O-R'1 o -NR'1R"1,

siendo R'1 y R"1, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo; R2 se elige entre: • un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical alquenilo o un radical alquinilo; • un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y • un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y X, YyZ, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi; o, alternativamente, X e Y juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases

La presente invención se refiere a derivados del ácido fenilbenzoico que se pueden usar en el tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a los procesos para la preparación de estos compuestos.

Además, la invención se refiere al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos para el tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes.

El efecto crónico de un desequilibrio calórico tiene como resultado un aumento epidémico de la incidencia de enfermedades metabólicas en la sociedad moderna. Como consecuencia, la Organización Mundial de la Salud ha estimado que la incidencia global de la diabetes de tipo 2 excederá los 300 millones en 2030. Aunque existen varias opciones terapéuticas, ninguna de ellas invierte el progreso de esta enfermedad.

Aunque el control de la glucohemoglobina y de la glucemia plasmática en estado de ayunas sigue considerándose como el objetivo principal de los tratamientos antidiabéticos, el reconocimiento del hecho de que el estado diabético abarca una variedad de trastornos metabólicos tiene un alcance y expectativas de tratamientos futuros más amplios. En el transcurso de la última década, la hiperglucemia ha demostrado ser no solo un componente de una serie de anomalías que afectan a los pacientes con diabetes de tipo 2. Las enfermedades concurrentes, como resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión y dislipidemia que, si se presentan juntas o parcialmente, constituyen lo que se ha descrito como síndrome metabólico o síndrome X. Esta serie de trastornos metabólicos constituye la base del aumento sustancial de la incidencia de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes.

En la búsqueda de nuevas opciones de tratamiento mejoradas para los pacientes diabéticos, la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés, peroxisomeproliferator-activated receptor): aparecen potencialmente como una diana ideal. Esta familia de factores de transcripción activados por ligando modulan numerosos aspectos del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono, teniendo así la posibilidad de combatir varias facetas del fenotipo diabético. Existen tres tipos de PPAR: PPAR alfa, gamma y delta (PPARα, PPARγ y PPARδ, respectivamente).

PPARα está implicado en la estimulación de la β-oxidación de ácidos grasos. En roedores, un cambio transmitido por un PPARα en la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos es la base del fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica limitada principalmente al hígado y a los riñones, lo que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se ha observado en el hombre. Además de su función en la proliferación de peroxisomas en roedores, PPARα también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y en humanos. Este efecto se basa, como mínimo parcialmente, en una regulación de transcripción transmitida por un PPARα de las apolipoproteínas HDL principales: apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridemiante de fibratos y ácidos grasos también implica PPARα y se puede resumir como sigue: (i) aumento de la lipólisis y aclaramiento de partículas remanentes, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y de apo C-III, (ii) estimulación de la captación de ácidos grasos por la célula y su consiguiente conversión en derivados de la acil-CoA mediante la inducción de una proteína para la unión de ácidos grasos y acil-CoAsintetasa, (iii) inducción de las rutas de β-oxidación de ácidos grasos, (iv) reducción de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y, por último, (v) reducción de la producción de VLDL. Como resultado, tanto la mejora del catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos como la reducción de la secreción de partículas VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidemiante de los fibratos.

Los derivados del ácido fíbrico, como clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato y, también, gemfibrozilo, todos ellos ligandos y/o activadores del PPARα, causan una reducción sustancial de triglicéridos en plasma, así como un cierto aumento de las HDL. Los efectos sobre el colesterol LDL son contradictorios y pueden depender del compuesto y/o del fenotipo dislipidémico. Por estas razones, esta clase de compuestos se utilizó primero para el tratamiento de la hipertrigliceridemia (es decir, tipos IV y V de Fredrickson) y/o hiperlipidemia mixta.

Inicialmente se describió que la activación de PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o de triglicéridos (Berger y col., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, pg. 6718-6725). Posteriormente se demostró que la activación de PPARδ producía niveles más altos de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz y col., FEBS Letters, (2000), 473, 333-336). Asimismo, un agonista de PPARδ, durante su administración a monos Rhesus adultos obesos resistentes a insulina, causaba un considerable aumento dependiente de la dosis del colesterol HDL en suero, mientras que al mismo tiempo reducía los niveles de LDL de baja densidad, reduciendo los triglicéridos y la insulina (Oliver y col., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La misma publicación también mostraba que la activación de PPARδ aumentaba el transportador inverso de colesterol con casete de unión a ATP A1 e inducía un flujo de colesterol específico de la apolipoproteína A1. En conjunto, estas observaciones sugieren que la activación de PPARδ es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades y estados cardiovasculares que comprenden ateroesclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta (publicación PCT WO 01/00603 (Chao y col.)).

Los subtipos del receptor PPARγ están implicados en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no en la estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado. Existen dos isoformas conocidas de la proteína PPARγ: PPARγ1 y PPARγ2, que difieren solo en el hecho de que PPARγ2 contiene 28 aminoácidos adicionales en el extremo amino terminal. Elbrecht y col., BBRC, 224, (1996), 431-437, describen las secuencias de ADN de los isotipos humanos. En ratones, PPARγ2 se expresa especialmente en adipocitos. Tontonoz y col., Cell, 79, (1994), 1147-1156, proporcionan pruebas que demuestran que una función fisiológica de PPARγ2 es inducir la diferenciación de adipocitos. Al igual que otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, PPARγ2 regula la expresión de genes a través de la interacción con otras proteínas y la unión a elementos de respuesta a hormonas, por ejemplo, en las regiones 5' laterales de los genes de respuesta. Un ejemplo de gen sensible a PPARγ2 es el gen P2 de adipocitos específico de tejido. Aunque los proliferadores de peroxisomas, que comprenden fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los receptores PPAR, únicamente se han identificado derivados de la prostaglandina J2 como posibles ligandos naturales del subtipo PPARγ, que también se une a agentes antidiabéticos tiazolidindionas con alta afinidad.

En general se cree que las glitazonas ejercen sus efectos mediante la unión a receptores de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), controlando determinados elementos de transcripción en relación con las especies biológicas mencionadas anteriormente.Véase Hulin y col., CurrentPharm. Design,(1996), 2, 85-102. En particular, se ha considerado a PPARγ como la principal diana molecular de la clase de sensibilizadores de insulina glitazonas.

Se ha aprobado el uso de muchos compuestos del tipo glitazona, que son agonistas de PPAR, en el tratamiento de la diabetes. Estos son troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, todos ellos agonistas primarios o exclusivos de PPARγ.

Esto indica que la búsqueda de compuestos con grados variables de activación de PPARα, PPARγ y PPARδ debería conducir al descubrimiento de medicamentos que reduzcan de forma eficaz los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa, presentando un gran potencial en el tratamiento de enfermedades, como la diabetes de tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que comprende el síndrome metabólico, es decir, reducción de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad),... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1):

O

**(Ver fórmula)**

Z

(1)

donde:

R1 representa -O-R'1 o -NR'1R"1, siendo R'1 y R"1, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo;

R2 se elige entre:

 un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical alquenilo o un radical alquinilo;

 un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y

 un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;

y X, YyZ, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi; o, alternativamente, X e Y juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona;

los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas ellas:

R1 representa -O-R'1, siendo R'1 elegido entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo;

R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical bencilo opcionalmente sustituido y un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;

X e Y, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi; o, alternativamente, X e Y juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y

Z se escoge entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi;

los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.

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3. Compuesto según una de las dos reivindicaciones precedentes, que tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas ellas:

R1 representa -O-R'1, siendo elegido R'1 entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo;

R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical bencilo opcionalmente sustituido y un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;

X e Y, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical alcoxi; o, alternativamente, X e Y juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y

Z se elige entre un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno;

los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas ellas:

R1 representa -O-R'1, siendo elegido R'1 entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical etilo;

R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical bencilo opcionalmente sustituido y un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;

X e Y, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un radical metilo y un radical metoxi; o, alternativamente, X e Y juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de ciclopentenona; y

Z se elige entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un átomo de cloro;

los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los sustituyentes de los radicales de los compuestos de fórmula (1) se eligen a partir de átomos de halógeno, preferiblemente flúor y/o cloro y radicales etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi,

los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales heterocíclicos se eligen entre radicales furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, triazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo,

los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.

7. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

 ácido 4-[6-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)-1-oxoindan-5-il]benzoico;

 ácido 4-(1-oxo-6-(4-trifluorometilbenciloxi)indan-5-il)benzoico;

 ácido 4-[6-(2-fluorobenciloxi)-1-oxoindan-5-il]benzoico;  ácido 5'-metoxi-2'-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)bifenil-4-carboxílico;  ácido 5'-metil-2'-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)bifenil-4-carboxílico;  ácido 4-[6-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-1-oxoindan-5-il]benzoico;  ácido 4-[6-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-1-oxoindan-5-il]benzoico;  ácido 4-[1-oxo-6-(2-tiofen-2-iltiazol-4-ilmetoxi)indan-5-il]benzoico; y  ácido 4-[6-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilmetoxi)-1-oxoindan-5-il]benzoico;

**(Ver fórmula)**

Z

**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

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**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y entre los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases, de estos compuestos.

8. Proceso para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 partiendo de un compuesto de fórmula (2):

Z

(2) donde X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, el cual se somete a la acción de un ácido borónico de fórmula (3):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

OH

(3) en presencia de un catalizador, en presencia de hidróxido de hidracinio y fosfato trisódico, en medio polar prótico, para obtener el compuesto de fórmula (4):

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

Z

(5)

donde X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1,

y, a continuación, se esterifica para proteger la función ácido, con un alcohol RA-OH, donde RA representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en presencia de un ácido fuerte, para obtener el éster de fórmula (6):

O

Z

(6)

donde RA, X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, cuyo compuesto de fórmula (6) se somete, a continuación, a la acción de un haluro de fórmula Hal-R2, donde Hal representa un átomo de halógeno, y R2 es como se define en la reivindicación 1, 10 en presencia de una base y, opcionalmente, en presencia de un activador en medio aprótico polar, para obtener el compuesto de fórmula (7):

Z

(7) donde R2, X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, y RA es como se define anteriormente, cuyo grupo protector RA se elimina después para obtener el ácido de fórmula (1OH):

O

Z

(1OH) que es un caso especial de compuestos de fórmula (1), donde R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido opcionalmente se esterifica o se convierte en la amida correspondiente, para obtener el grupo de

compuestos de fórmula (1) con R1 distinto a un radical hidroxilo.

9. Proceso para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 partiendo de un compuesto de fórmula (2):

Z

(2) donde X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1,

el cual se somete a la acción del haluro Hal-R2, donde Hal representa un átomo de halógeno, y R2 es como se define 10 en la reivindicación 1, o alternativamente del alcohol OH-R2, donde R2 es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una fosfina, para obtener el compuesto intermedio de fórmula (8):

Z

(8)

donde R2, X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, y, posteriormente, sustituyendo el átomo de bromo, bajo la acción de un agente organometálico de fórmula (9):

donde Hal representa un átomo de halógeno, M representa un metal y RA representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono,

para obtener el compuesto de fórmula (7):

**(Ver fórmula)**

O

Z

(7) donde R2, X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, y RA es como se define anteriormente, cuyo grupo protector RA se elimina después para obtener el ácido de fórmula (1OH):

Z

(1OH)

5 que es un caso especial de compuestos de fórmula (1), donde R1 representa un radical hidroxilo,

y el ácido opcionalmente se esterifica o se convierte en la amida correspondiente, para obtener el grupo de compuestos de fórmula (1) con R1 distinto a un radical hidroxilo.

10. Composición farmacéutica que consta de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto

de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenido a través del proceso según la 10 reivindicación 8 o la reivindicación 9, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

11. Uso de un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenido a través del proceso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes.

12. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u

15 obtenido a través del proceso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para su uso en la prevención o tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes.