Un derivado de la urea de la fórmula (1): en la que:R1, R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tienen un sustituyente,

D es un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente, A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, donde el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, o un heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, R4 y R5 son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente o halógeno, R6 es hidrógeno, y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, en el que dicho sustituyente opcional puede ser un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, mercapto, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, nitro, nitrilo, amino, alquilamino mono- o disustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, amina cíclica con 3 a 8 átomos constituyentes del anillo que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno en el anillo, alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carbamoilo, sulfamoilo, alquilcarbamoilo mono- o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, acilo ejemplificada por un alcanoilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, acilamino como se ha definido para el acilo, carboxi, alcoxicarbonilo con un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, en el que el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, arilalquilo con el arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, heteroarilalquilo con heteroarilo como se ha definido anteriormente y un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, ariloxi con arilo como se ha definido anteriormente, arilalquiloxi con arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable

Derivados de urea con sustitución en posición 3 y uso medicinal de los mismos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de la urea que presenta una acción antagonista del receptor C5a y que es útil para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como reumatismo y lupus eritematoso sistémico, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas tal como asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer o daños orgánicos graves (por ejemplo, neumonía, nefritis, hepatitis y pancreatitis y similares) debidos a la activación de los leucocitos producida por isquemia, trauma, quemaduras e invasión quirúrgica, una de sus sales farmacéuticamente aceptable y su uso farmacéutico.

Técnica antecedente

Cuando se activa el complemento, la proteína del complemento experimenta enzimolisis y se producen fragmentos que tienen diferentes actividades fisiológicas. Uno de los fragmentos, el componente complemento C5a, es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 11.000, consiste en 74 aminoácidos y tiene una acción inductora de la inflamación fuerte. El C5a tiene un amplio espectro de acción, tal como la contracción del músculo liso, promoción de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, migración del leucocito, desgranulación del leucocito, producción de especies reactivas de oxígeno, refuerzo de la producción de anticuerpos, inducción de la producción de la citosina, TNF (factor de necrosis tumoral, por sus iniciales en inglés) y leucotrieno, y se dice que es una sustancia que produce enfermedades tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, reumatismo y lupus eritematoso sistémico), septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades alérgicas (por ejemplo asma), aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer o daños orgánicos graves (por ejemplo, neumonía, nefritis y hepatitis, pancreatitis) debidos a la activación de los leucocitos producida por isquemia, trauma, quemaduras e invasión quirúrgica. [Annu. Rev. Immunol., vol. 12, págs. 775-808 (1994), Inmunopharmacology, vol. 38, págs. 3-15 (1997), Curr. Pharm. Des., vol. 5, págs. 737-755 (1999) e IDrugs, vol. 2, págs. 686-693 (1999)].

Consecuentemente, se espera que un compuesto molecular pequeño no peptídico que tiene una acción antagonista del receptor C5a sea un nuevo fármaco anti-inflamatorio de tipo no esteroideo. Además, se puede esperar que sea un fármaco profiláctico o terapéutico de las enfermedades infecciosas causadas por bacterias o virus que invaden a través del receptor C5a.

En lo que respecta al antagonista del C5a, se han publicado por ejemplo las siguientes solicitudes de patentes. El documento JP-A-10-182648 describe compuestos relacionados con el TAN-2474 que tienen acción antagonista del C5a. Además, la memoria descriptiva del documento WO-A-94/07815 describe derivados peptídicos que tienen una acción antagonista del receptor C5a, la especificación del documento WO-A-99/00406 describe derivados peptídicos cíclicos que tienen una acción antagonista del receptor C5a.

El documento EP-A-0512570 describe derivados de la urea, tales como la N-[3-(4-clorofenil)-5-metilbenzofuran-2-ilmetil]-N-fenil-N'-(2,4,6-trifluorofenil)urea y su uso para el tratamiento y la prevención de la hipercolesterolemia, la hiperlipidemia, la aterosclerosis o enfermedades producidas de esta forma.

Consecuentemente, la presente invención proporciona lo siguiente:

(1) Un derivado de la urea de fórmula (1)

en la que:

R¹, R² y R³ son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tienen un sustituyente,

D es un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente,

A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, donde el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, o un heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente,

R⁴ y R⁵ son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente o halógeno,

R⁶ es hidrógeno, y

X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

en el que dicho sustituyente opcional puede ser un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, mercapto, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, nitro, nitrilo, amino, alquilamino mono- o disustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, amina cíclica con 3 a 8 átomos constituyentes del anillo que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno en el anillo, alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carbamoilo, sulfamoilo, alquilcarbamoilo mono- o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, acilo ejemplificado por un alcanoilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, acilamino como se ha definido para el acilo, carboxi, alcoxicarbonilo con un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, en el que el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, arilalquilo con el arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, heteroarilalquilo con heteroarilo como se ha definido anteriormente y un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, ariloxi con arilo como se ha definido anteriormente, arilalquiloxi con arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

(2) El derivado la urea del párrafo (1) mencionado anteriormente, que es un compuesto elegido entre:

N-bencil-N'-(2,6-dimetilfenil)-N-(4-octilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,

N-(4-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-etilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-propilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-isopropilfenil)metil]urea,

N-butil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

1. Un derivado de la urea de la fórmula (1):

en la que:

R¹, R² y R³ son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno o alquilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tienen un sustituyente,

D es un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que opcionalmente tiene un sustituyente,

A es un arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, donde el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente, o un heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y que tienen opcionalmente un sustituyente,

R⁴ y R⁵ son el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que tienen opcionalmente un sustituyente o halógeno,

R⁶ es hidrógeno, y

X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

en el que dicho sustituyente opcional puede ser un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, mercapto, alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, nitro, nitrilo, amino, alquilamino mono- o disustituido con un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, amina cíclica con 3 a 8 átomos constituyentes del anillo que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno en el anillo, alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carbamoilo, sulfamoilo, alquilcarbamoilo mono- o disustituido con alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, acilo ejemplificada por un alcanoilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, acilamino como se ha definido para el acilo, carboxi, alcoxicarbonilo con un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden formar un anillo, que puede estar condensado con arilo, en el que el anillo puede contener uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, arilalquilo con el arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo monocíclico o policíclico con 5 a 14 átomos constituyentes del anillo, y uno o más heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, heteroarilalquilo con heteroarilo como se ha definido anteriormente y un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, ariloxi con arilo como se ha definido anteriormente, arilalquiloxi con arilo como se ha definido anteriormente y un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El derivado de la urea según la reivindicación 1, que es un compuesto elegido entre:

N-bencil-N'-(2,6-dimetilfenil)-N-(4-octilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-metoxifenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-octilfenil)urea,

N-(4-butilfenil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-etilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-propilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-isopropilfenil)metil]urea,

N-butil-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

N-(3,4-diclorofenilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-dimetilaminofenil)metil]-N-(2,4-dimetilfenil)urea,

N-(benzo[d]1,3-dioxolen-5-ilmetil)-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea,

N-[(4-clorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

N-[(4-bromofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-trifluorometilfenil)metil]urea,

N-[(2,4-diclorofenil)metil]-N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)urea,

N'-(2,6-diisopropilfenil)-N-[(4-hidroxifenil)metil]-N-(4-isopropilfenil)urea y

N'-(2.6-diisopropilfenil)-N-(4-isopropilfenil)-N-[(4-metiltiofenil)metil]urea,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de la urea según la reivindicación 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.

4. El derivado de la urea según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usarlo en la profilaxis o la terapia de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave.

5. Un antagonista del receptor C5a que comprende el derivado de la urea según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.

6. El antagonista del receptor C5a según la reivindicación 5 para usarlo en la profilaxis o la terapia de una enfermedad infecciosa causada por una bacteria o un virus que invade a través del receptor C5a.

7. El antagonista del receptor C5a según la reivindicación 5, en combinación con un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave.

8. Un fármaco de combinación que comprende un agente par ala profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune, septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad alérgica, asma, aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, quemaduras o daño orgánico grave, y el derivado de la urea según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.