Un compuesto seleccionado de 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1- pirimidin-2-il-4,

5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino)benzamidina Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metoxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il) metil]-5-oxo- 4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico y Ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}- -oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolona que son útiles como medicamentos, a sus sales farmacológicamente aceptables, o hidratos de los mismos, y a agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades asociadas con formación de trombos 5 que comprenden los mismos como ingredientes activos.

Técnica anterior

Los organismos vivos con vasos sanguíneos dañados evitan la muerte por hemorragia mediante la producción rápida de trombina. No obstante, el exceso de producción de trombina debido a la reacción inflamatoria en los vasos sanguíneos dañados produce trombosis, que 10 altera la función de los órganos esenciales. Los inhibidores de trombina, como la heparina y la warfarina, que inhiben la producción de trombina o bloquean directamente la actividad de la trombina, se han usado desde hace tiempo como anticoagulantes para tratar o prevenir la trombosis. En cualquier caso, no se puede decir que dichos medicamentos sean muy satisfactorios desde un punto de vista médico y continúan realizándose esfuerzos en todo el 15 mundo hacia la investigación y desarrollo de nuevos anticoagulantes de administración oral con una excelente respuesta a la dosis y bajo riesgo de hemorragia.

El mecanismo de coagulación sanguínea se ha clasificado en dos vías, la “vía de coagulación intrínseca” que comienza con la activación del factor XII (FXII) tras el contacto con sustancias con carga negativa, y la “vía de coagulación extrínseca”, que se activa mediante el 20 factor tisular (TF) y el factor VII (FVII). Dado que la patología del inicio de la trombosis se asocia con la expresión específica de TF, se ha sugerido que la coagulación extrínseca es de la mayor importancia. Se piensa que los compuestos que inhiben el factor de coagulación VIIa, que está lo más corriente arriba antes en la vía de coagulación extrínseca de la cascada de coagulación, tienen un uso potencial como agentes terapéuticos y/o profilácticos para 25 enfermedades asociadas con la formación de trombos, tales como trombosis, en las que el mecanismo de coagulación extrínseco desempeña un papel.

Como compuestos que inhiben el factor de coagulación VIIa en la técnica anterior se conocen derivados de amidinonaftol (véase el documento 1 que no es una patente), derivados de amidino (véase el documento Patente 1), derivados de N-sulfonil dipéptido (véase el 30 documento patente 2), derivados de 6-[[(alil)oxi]metil]naftalen-2-carboxiimidamida (véase el documento patente 3) y derivados de fenilglicina (documentos de patente 4 y 5).

No obstante, estos compuestos conocidos son inadecuados desde el punto de vista de la inhibición de la actividad contra el factor de coagulación VIIa, los efectos de la coagulación sanguínea y los efectos de tratamiento de la trombosis. 35

[Documento que no es Patente 1] Tetrahedron, 55, p.6219, 1999

[Documento de Patente 1] EP 1078917

[Documento de Patente 2] WO 00/58346

[Documento de Patente 3] WO 00/66545

[Documento de Patente 4] WO 00/35858 5

[Documento de Patente 5] WO 00/41531

Divulgación de la invención

Es un objeto de la presente invención, que se ha conseguido a la luz de los problemas de la técnica anterior mencionados anteriormente, para proporcionar nuevos derivados de 10 triazolona que tienen actividad inhibidora de serínproteasa y una actividad inhibidora contra el factor de coagulación VIIa particularmente excelente, así como sus sales farmacológicamente aceptables e hidratos de las mismas, y agentes terapéuticos y/o profilácticos para enfermedades asociadas con la formación de trombos, que emplean los anteriores.

Como resultado de gran investigaciones diligentes a la luz de las circunstancias 15 descritas con anterioridad, los presentes inventores han tenido éxito en la síntesis de nuevos derivados de triazolona que tienen una estructura química específica y han completado la presente invención tras descubrir que estos compuestos tienen una actividad inhibidora excelente contra el factor de coagulación VIIa y, particularmente, que son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para enfermedades asociadas con la formación de trombos. En 20 otras palabras, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [8].

[1] Un compuesto seleccionado de 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil} amino)benzamidina

25

Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metoxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il} tiazol-5-carboxílico

o

5

Ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10

[2] El compuesto de acuerdo con [1], que es 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil}amino) benzamidina

15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5

[3] El compuesto de acuerdo con [1], que es ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metoxi-4H-benzo[1]dioxin0,3-il)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

[4] El compuesto de acuerdo con [1], que es ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico

15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[5] Un medicamento que comprende un compuesto de cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[6] Un compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], o su sal farmacéuticamente 5 aceptable, para usar en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad asociada con la formación de trombos.

[7] Un compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad seleccionada del grupo consiste en trombosis, trombosis venosa profunda, embolia 10 pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, reestenosis vascular, síndrome de la coagulación intravascular diseminada y tumores malignos.

[8] Un compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [4], o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad seleccionada del grupo consiste en trombosis, trombosis venosa profunda, embolia 15 pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, reestenosis vascular y síndrome de la coagulación intravascular diseminada.

Los compuestos de la invención tienen excelentes efectos inhibidores contra el factor de coagulación VIIa y excelentes efectos anticoagulantes y, por tanto, son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para enfermedades asociadas con la formación de trombos (por 20 ejemplo, trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, vascular o síndrome de la coagulación intravascular diseminada) (Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. lnvestig. Drugs (2003) 12 (5): 781-797).

También se ha notificado que sustancias con efectos inhibidores contra el factor de 25 coagulación VIIa exhiben supresión y reducción de metástasis de tumores malignos. Por tanto, los compuestos de la presente invención que tienen excelentes efectos inhibidores contra el factor de coagulación VIIa son también útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para tumores malignos y similares (Mattias Belting y coI., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10 (5): 502-509; X Jiang y coI., 30 Formation of tissue factor-factor Vila-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil} amino)benzamidina

Ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metoxi-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il) metil]-5-oxo-5 4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico

y

Ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4-({[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]-(5-oxo-1-pirimidin-2-il-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)metil} amino)benzamidina 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 4-{3-[(4-carbamimidoilfenilamino)-(8-metoxi-4H-benzo[1]dioxin0,3-il)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-10 [1,2,4]triazol-1-il}tiazol-5-carboxílico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 4-(3-{(4-carbamimidoilfenilamino)-[2-fluoro-3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro[1,2,4]triazol-1-il)tiazol-5-carboxílico

5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un medicamento que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento terapéutico o profiláctico de 10 una enfermedad asociada con la formación de trombos.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trombosis, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario 15 agudo, reestenosis vascular, síndrome de la coagulación intravascular diseminada y tumor maligno.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trombosis, trombosis venosa 20 profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, reestenosis vascular y síndrome de la coagulación intravascular diseminada.