DERIVADOS DE QUINOLINA ANTIBACTERIANOS.

La presente invención se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, entre las que se incluyen, pero no se limita a enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos. Antecedentes de la invención ES 2 366 062 T3 Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal de distribución a nivel mundial. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de ocho millones de personas contraen la TB cada año, y dos millones de personas mueren anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB crecieron un 20% en todo el mundo, con la mayor carga en las comunidades más empobrecidas. Si esta tendencia continúa, la incidencia de TB aumentará en un 41 % en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, tras el SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad en adultos en el mundo. Para complicarlo, la epidemia de TB se encuentra en la ola ascendente de cepas con resistencia a múltiples fármacos, y la simbiosis mortal con el VIH. Las personas que son VIH positivas e infectadas con TB son 30 veces más propensas a desarrollar una TB activa que las personas que son VIH negativas, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo. Todos los enfoques existentes para el tratamiento de tuberculosis implican la combinación de varios agentes. Por ejemplo, la pauta terapéutica recomendada por el U.S. Public Health Service es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguida por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses más en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, se agregan fármacos tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias de combinación. No existe un agente único que sea eficaz para el tratamiento clínico, ni cualquiera combinación de agentes que ofrecen la posibilidad de una terapia con una duración inferior a seis meses. Existe una fuerte necesidad médica de fármacos novedosos que mejoren el tratamiento actual permitiendo pautas terapéuticas que faciliten la continuación de la terapia por parte del paciente y el proveedor. La mejor forma de conseguir esto son pautas terapéuticas más cortas y que requieran menos supervisión. La mayor parte del beneficio del tratamiento se produce en los 2 primeros meses, debido a la fase intensiva, o bactericida, del tratamiento cuando se administran a la vez los cuatro fármacos; la carga bactericida se reduce en gran medida, y los pacientes se vuelven no infecciosos. La fase de continuación, o de esterilización, de 4 a 6 meses, es necesaria para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaídas. Un potente fármaco esterilizante que acortara el tratamiento a 2 meses o menos sería muy beneficioso. Son también muy necesarios los fármacos que facilitan la continuación de la terapia que necesiten menos supervisión. Evidentemente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el mayor beneficio. Complica la epidemia de TB la creciente incidencia de cepas de MDR-TB con resistencia a múltiples fármacos. Hasta el cuatro por ciento de los casos en todo el mundo se consideran MDR-TB -las resistentes a los fármacos más eficaces de los cuatro fármacos normalizados, isoniazida y rifampina. MDR-TB es letal cuando no se trata y no se puede tratar adecuadamente con el tratamiento normalizado, por lo que el tratamiento necesita hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudos tóxicos, caros y solo tienen eficacia marginal. En ausencia de un tratamiento eficaz, los pacientes infecciosos con MDR-TB continúan diseminando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una fuerte necesidad médica de un fármaco novedoso con un mecanismo de acción novedoso, que pueda demostrar actividad contra los resistentes a fármacos, en particular las cepas MDR. El término resistente a fármacos tal como se ha usado anteriormente o se usa más adelante en la presente memoria descriptiva, es un término bien conocido de la persona experta en microbiología. Un Mycobacterium resistente a fármacos es un Mycobacterium que ha dejado de ser susceptible a al menos un fármaco anteriormente eficaz, que ha desarrollado la capacidad de soportar el ataque antibiótico de al menos un fármaco anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede pasar esta capacidad de soporte a su progenie. Dicha resistencia puede ser debida a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a fármacos diferentes. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debido a bacterias resistentes a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que son hasta el momento los dos fármacos anti-TB más potentes. De esta forma, tal como se ha usado anteriormente o se usa más adelante en la presente memoria descriptiva, resistente a fármacos incluye la resistencia a múltiples fármacos. 2 ES 2 366 062 T3 Otro factor para el control de la TB epidémica es el problema de la TB latente. A pesar de las décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2.000 millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque de forma asintomática. Aproximadamente un 10% de estos individuos están en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB está impulsada por la infección en pacientes de VIH con TB, y el aumento de cepas de TB con resistencia a múltiples fármacos (MDR-TB). La reactivación de la TB latente es un elevado factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, y representa el 32% de las muertes en individuos infectados por VIH. Para controlar la TB epidémica, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede reactivarse para causar enfermedades debido a diferentes factores como supresión de inmunidad del hospedador debido al uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral o el interferón-. En el caso de pacientes positivos para VIH, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente es una pauta terapéutica de dos a tres meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia de la pauta terapéutica sigue sin estar clara, y por tanto, la duración del tratamiento es una importante restricción en entornos con recursos limitados. Por tanto, existe necesidad drástica de identificar fármacos novedosos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que alberguen bacilos de TB latentes. El bacilo de la tuberculosis penetra en los individuos sanos por inhalación; resultan fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmune y a la formación de granulomas, que están compuestos por macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados de linfocitos T. Tras un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmune del hospedador puede causar la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con algunos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En caso de individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias mueren en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos sobrevive y se cree que permanecen en un estado hipometabólico no replicante y son tolerantes a la muerte por fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin mostrar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos, estos bacilos latentes se pueden reactivar para causar la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias resistentes es el entorno fisiológico en lesiones humanas, concretamente, reducción en la tensión de oxígeno, limitación de nutrientes, y pH ácido. Estos factores se han propuesto para volver estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos. Además de la gestión de la TB epidémica, queda el problema emergente de la resistencia a antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente... [Seguir leyendo]

incluyendo cualquier forma estereoisomérica de las mismas, en el que: 10 p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4; R 1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxi, 15 alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR 11 , amino, mono o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R 5a R 4a Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R 5a R 4a N-, R 5a R 4a N-C(=O)-, o Het; R 2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, 20 pirrolidino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R 3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil­ O-alquilo o ; R 4 y R 5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o 30 dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; o-C(=NH)-NH2; o R 4 y R 5 , junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidina piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4­ 35 oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, 40 pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; R 4a y R 5a , junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4­ tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; 50 R 7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; ES 2 366 062 T3 34 R 8 es hidrógeno o alquilo; R 9 es oxo; o R 8 y R 9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R 11 es hidrógeno o alquilo; arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxi; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o ; ES 2 366 062 T3 R 4 y R 5 es cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o R 4 y R 5 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropytidilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que alquilo representa alquilo C1-6. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 1 es halo, Het o arilo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R 1 es halo. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 2 es alquiloxi C1-6. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 3 es arilo. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es igual a 2, 3 o 4. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 4 y R 5 representan alquilo C1-6. ES 2 366 062 T3 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 7 es hidrógeno. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia). 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R 1 es halo; R 2 es alquiloxi C1-6; R 8 es arilo; R 4 y R 5 es alquilo C1-6; R 7 es hidrógeno; q es 2, 3 o 4; y p es 1. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicina. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como medicina para el tratamiento de una enfermedad infecciosa incluyendo una infección micobacteriana. 16. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la infección bacteriana es una infección por una bacteria gram-positiva. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la bacteria gram-positiva es Streptococcus pneumoniae o Staphilococcus aureus. 19. Una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales. 20. Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como preparación combinada para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la bacteria gram-positiva es Staphilococcus aureus resistente a metilcilina. 36