DERIVADOS DE PROLINAMIDA COMO ANTAGONISTAS DE NK3.

Un compuesto de la fórmula en donde,R1, es hidrógeno, halógeno,

alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8, o alcoxi C1-8 sustituido por halógeno; R2, es hidrógeno o alquilo C1-8; R3, R4, forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo heterocíclico, no aromático, seleccionado de entre R5, es hidrógeno o halógeno; R6, es fenilo, insustituido o sustituido por ciano, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, CF3, -(CH2)2O-alquilo c1-8, C(O)-alquilo c1-8, C(CO)O-alquilo C1-8, ó es piridinilo, insustituido o sustituido por CF3, ó es -C(O)-fenilo; R7, es hidrógeno ó alcoxi C1-8; R8, es fenilo, alquilo C1-8, ó -C(O)O-alquilo C1-8; R9, es hidrógeno ó S(O2)-alquilo C1-8; R10, es hidrógeno o cicloalquilo; X, es -CH2- ó -C(O)-, p, es 1 ó 2; n, es 1, 2 ó 3; o, es 1 ó 2; o una sal de adición de ácidos, de éstos, farmacéuticamente aceptable

Derivados de prolinamida como antagonistas de NK3.

La presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula I

en donde,

R¹, es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, o alcoxi inferior sustituido por halógeno;

R², es hidrógeno o alquilo inferior;

R³, R⁴, forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo heterocíclico, no aromático, seleccionado de entre

R⁵, es hidrógeno o halógeno;

R⁶, es fenilo, insustituido o sustituido por ciano, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF₃, -(CH₂)₂O-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, ó C(CO)O-alquilo inferior, o es piridinilo, insustituido o sustituido por CF₃, ó es -C(O)-fenilo;

R⁷, es hidrógeno o alcoxi inferior;

R⁸, es fenilo, alquilo inferior ó -C(O)O-alquilo inferior;

R⁹, es hidrógeno ó S(O₂)-alquilo inferior;

R¹⁰, es hidrógeno o cicloalquilo;

X, es -CH₂- ó -C(O)-,

p, es 1 ó 2;

n, es 1, 2 ó 3;

o, es 1 ó 2;

o a una sal de adición de ácidos, de éstos, farmacéuticamente aceptable.

La invención, incluye a todas las formas estereoisómeras, incluyendo a los diasteroisómeros y anantiómeros de los compuestos de la fórmula (I), así como las mezclas racémicas y no racémicas de éstos.

Se ha encontrado el hecho de que, los presentes compuestos, son antagonistas de los receptores de NK-3, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

Las tres principales taquiquininas de los mamíferos, substancia P(SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familias de los neuropéptidos, que comparten la secuencia de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂. Como neurotrasmisores, estos péptidos, ejercen su actividad biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK), denominados NK-1, NK-2 y la S NK-3. La SP se une, preferencialmente, al receptor de NK-1, la NKA al receptor de NK-2 y la NKB al receptor de NK-3.

El receptor de NK3, se caracteriza por una predominante expresión en el CNS, y se ha mostrado su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades, convierten, al receptor de NK3, en un objetivo potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960: Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).

La esquizofrenia, es uno de los trastornos neuropsiquiátricos mayores, que se caracteriza por un deterioro mental grave y crónico. Esta devastadora enfermedad, afecta a aproximadamente un 1% de la población mundial. Los síntomas, empiezan en la temprana edad adulta, y éstos bien seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delusiones (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y atención, así como retracción social (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y los médicos especialistas clínicos, han realizado esfuerzos enfocados al descubrimiento de un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a la gran cantidad de síntomas, ha obstaculizado dichos esfuerzos. No existen características focales específicas para la diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra presente, de una forma consistente, ningún síntoma individual, en todos los pacientes. Por consiguiente, la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual o como una variedad de diferentes trastornos, se ha discutido pero no se ha resuelto todavía. La principal dificultad en el desarrollo de un nuevo fármaco, para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos con respecto a la causa y a la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, en base a estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondientemente en concordancia: la dopamina, la serotonina y el glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, puede requerirse un perfil de afinidad multi-receptora apropiado, para la eficacia contra los signos y síntomas negativos. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría, de una forma preferible, una reducida dosificación, la cual permitiera una dosificación diaria, debido a la reducida observancia, por parte de los pacientes con esquizofrenia.

En años recientes, aparecieron estudios clínicos con antagonistas selectivos de receptores de NK1 y NK2, en la literatura, los cuales muestran resultados para el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor, la migraña (NK1) y el asma (MK2 y NK1). Los datos más excitantes, son los que se produjeron en el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia, náusea, y depresión, con los antagonistas de receptores de NK1 y del asma, con los antagonistas de receptores de NK2. Como contraste de ello, no aparecieron datos clínicos sobre los antagonistas de receptores de NK3, en la literatura, hasta el año 2000. Osanetant (SR 142,801) de la firma Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonistas no peptídico, selectivo, descrito para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que se reportó en la literatura (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio del 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, SR 142,801, se ha manifestado, en un ensayo de fase II, como activo en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, la delusión, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora excitada y el lenguaje incoherente, pero como inactivo, en los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social y los déficits de atención y memoria.

Los antagonistas de receptores de neuroquinina-3, se han descrito como de utilidad en dólar o la inflamación, así como en la esquizofrenia Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio del 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Los objetos de la presente invención, son nuevos compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción, se aplican de una forma indiferente en cuanto al hecho de si, los términos en cuestión, aparecen solos o aparecen en combinación.

Tal y como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior", significa una grupo alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene 1-8 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior preferidos, son grupos con 1-4 átomos de carbono.

El término "alquilo inferior sustituido por halógeno", significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra...

1. Un compuesto de la fórmula

en donde,

R¹, es hidrógeno, halógeno, alquilo C_1-8, alquilo C_1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C_1-8, o alcoxi C_1-8 sustituido por halógeno;

R², es hidrógeno o alquilo C_1-8;

R³, R⁴, forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo heterocíclico, no aromático, seleccionado de entre

R⁵, es hidrógeno o halógeno;

R⁶, es fenilo, insustituido o sustituido por ciano, halógeno, alquilo C_1-8, alcoxi C_1-8, CF₃, -(CH₂)₂O-alquilo c_1-8, C(O)-alquilo c_1-8, C(CO)O-alquilo C_1-8, ó es piridinilo, insustituido o sustituido por CF₃, ó es -C(O)-fenilo;

R⁷, es hidrógeno ó alcoxi C_1-8;

R⁸, es fenilo, alquilo C_1-8, ó -C(O)O-alquilo C_1-8;

R⁹, es hidrógeno ó S(O₂)-alquilo C_1-8;

R¹⁰, es hidrógeno o cicloalquilo;

X, es -CH₂- ó -C(O)-,

p, es 1 ó 2;

n, es 1, 2 ó 3;

o, es 1 ó 2;

o una sal de adición de ácidos, de éstos, farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, X, es -CH₂.

3. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R³/R⁴, forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un anillo de piperizina, el cual se encuentra sustituido por R⁶.

4. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, la sustitución R⁶, es fenilo, sustituido por ciano.

5. Un compuesto de la fórmula 4, según la reivindicación 4, en donde, los compuestos, son

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,

2-(4-{(2S,4S)-1-bencil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2-trifluorometil-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2-cloro-5-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzoni-trilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il-benzonitrilo,

2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-2-fluoro-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,

2-{4-[4-(2,4-difluoro-bencilamino)-1-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo, ó

2-{4-[(2S,4R)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo.

6. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, la sustitución R⁶, es fenilo, sustituido por CF₃.

7. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son

[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,

{(2S,4S)-1-bencil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-il}-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,

[(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometilfe-nil)-piperazin-1-il]-metanona, ó

[(2S,4R)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metano-na.

8. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, la sustitución R⁶, es fenilo, sustituido por halógeno.

9. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 8, en donde, los compuestos, son

[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona, ó

[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.

10. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, la sustitución R⁶, es fenilo insustituido o sustituido por alcoxi C_1-8.

11. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 10, en donde, los compuestos, son

[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona, ó

[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-metanona.

12. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, la sustitución R³/R⁴, forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, el grupo 3,4-dihidro-1H-isoquinilina, sustituido por R⁷.

13. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 12, en donde, el compuesto, es

[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.

14. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, X, es -C(O)-.

15. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 14, en donde, los compuestos, son

N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-cloro-benzamida,

N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-3,5-dicloro-benzamida,

N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-trifluorometil-benzamida, ó

N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-metoxi-benzamida.

16. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I-1, I-2, I-3, I-4 y I-5, procedimiento éste, el cual comprende

c) escindir un grupo protector, de la fórmula

para proporcionar un compuesto de la fórmula

en donde, el grupo protector, se selecciona de entre el grupo consistente en tert.-butoxicarbonilo ó 2,2,2-tricloro-etil-éster del ácido carbámico, y los otros sustituyentes, son tal y como se han descrito en la reivindicación 1, ó bien

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para proporcionar un compuesto de la fórmula

en donde, los sustituyentes, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o bien

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con una amina de la fórmula

NHR³R⁴

para proporcionar un compuesto de la fórmula

en donde, los sustituyentes, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o bien

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para proporcionar un compuesto de la fórmula

en donde, los sustituyentes, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o bien

e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para proporcionar un compuesto de la fórmula

en donde, los sustituyentes, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba,

y, en caso deseado, convertir un compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.

17. Un medicamento que contiene uno o más compuestos, según se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Un medicamento, según la reivindicación 18, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

19. El uso de un medicamento, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).