Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este,

o una forma estereoisomérica de este, donde R es hidrógeno o alquilo C1-6; R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo conformado por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, perfluoroalquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo conformado por halo y alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; o cicloalquenilo C5-7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es halo, alquilo C1-4 o perfluoroalquilo C1-4; y R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o halo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor 2 de dopamina de disociación rápida, a procesos para preparar estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como un principio activo. Los compuestos resultan útiles como medicamentos para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, la esquizofrenia, al ejercer un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores.

Fundamentos de la técnica anterior

J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741 presenta la 6-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-piridazinamina y compuestos análogos como inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Farmaco, Vol. 35, n.o 11, 1980, páginas 951-964 presenta N-[4-piperidinil]-2-aminopirimidinas sustituidas que poseen actividad dopaminérgica, es decir, la mayoría de los compuestos descritos son agonistas del receptor D2 de dopamina. Debido a que ninguno de los compuestos evaluados antagonizó el comportamiento estereotipado inducido por una dosis posterior de apomorfina también se puede considerar que carecen de propiedades bloqueantes de receptores de dopamina. Los compuestos de la presente invención se diferencian en la presencia de una piridazina en vez de una pirimidina y en el descubrimiento inesperado de que ejercen un efecto antagonista sobre el receptor D2 de dopamina.

Descripción de la invención

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población. Los síntomas clínicos se manifiestan a una edad relativamente temprana, generalmente aparecen durante la adolescencia y a principios de la edad adulta. Los síntomas de la esquizofrenia se suelen dividir en los descritos como positivos, entre ellos alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados, y a los que se hace referencia como negativos, que incluyen el aislamiento social, trastorno afectivo, pobreza del habla y la incapacidad de experimentar placer. Además, los pacientes esquizofrénicos sufren déficits cognitivos, tales como el deterioro de la atención y la memoria. Aún se desconoce la etiología de la enfermedad, pero se han formulado hipótesis de que el origen de los síntomas de la esquizofrenia subyace en acciones aberrantes de neurotransmisores. La hipótesis dopaminérgica es la que más se suele tener en cuenta; propone que la hiperactividad de la transmisión de dopamina es la responsable de los síntomas positivos observados en pacientes esquizofrénicos. Esta hipótesis se basa en la observación de que las drogas que potencian la dopamina, como las anfetaminas o la cocaína, pueden inducir psicosis, y en la correlación que existe entre dosis clínicas de antipsicóticos y su potencia de bloqueo de los receptores D2 de dopamina. Todos los antipsicóticos comercializados median su eficacia terapéutica contra síntomas positivos bloqueando el receptor D2 de dopamina. Aparte de la eficacia clínica, parece que los efectos secundarios principales de los antipsicóticos, tales como síntomas extrapiramidales (SEP) y la discinesia tardía, también están relacionados con el antagonismo de dopamina. Estos efectos secundarios debilitantes aparecen con más frecuencia con los antipsicóticos típicos o de primera generación (p. ej., haloperidol). Son menos pronunciados con los antipsicóticos atípicos o de segunda generación (p. ej., risperidona, olanzapina) e incluso prácticamente inexistentes con clozapina, la cual se considera el antipsicótico atípico prototípico. Entre las diferentes teorías propuestas para explicar la menor incidencia de SEP observada con antipsicóticos atípicos, la que ha acaparado una gran atención durante los últimos quince años es la hipótesis de multireceptores. Se deduce de estudios de unión a receptores que muestran que muchos antipsicóticos atípicos interaccionan con otros tipos de receptores de neurotransmisores además de los receptores D2 de dopamina, en particular con los receptores 5-HT2 de serotonina, mientras que un antipsicótico típico como el haloperidol se une más selectivamente a los receptores D2. Esta teoría se ha puesto en tela de juicio en los últimos años ya que todos los antipsicóticos atípicos principales ocupan completamente los receptores 5-HT2 de serotonina en dosis clínicamente relevantes pero siguen diferenciándose en la inducción de efectos secundarios motores. Como alternativa a la teoría de multireceptores, Kapur y Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) han propuesto que los antipsicóticos atípicos se pueden diferenciar de los antipsicóticos típicos por las velocidades a las que se disocian de los receptores D2 de dopamina. La disociación rápida del receptor D2 convertiría a un antipsicótico en más tolerante a la transmisión fisiológica de la dopamina, lo cual permite que tenga lugar un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores. Esta hipótesis resulta particularmente convincente si se tienen en cuenta la clozapina y la quetiapina. Estos dos fármacos tienen la velocidad de disociación más rápida de los receptores D2 de dopamina y conllevan el menor riesgo de inducir SEP en seres humanos. En cambio, los antipsicóticos típicos asociados con una alta prevalencia de SEP son los antagonistas del receptor D2 de dopamina que se disocian más despacio. Por lo tanto, identificar nuevos fármacos en función de su velocidad de disociación del receptor D2 parece ser una estrategia válida para obtener antipsicóticos atípicos nuevos. Un objetivo adicional es combinar propiedades de disociación rápidas con selectividad respecto a los receptores D2 de dopamina. Se sospecha que el perfil multireceptor de los antipsicóticos atípicos actuales es la causa de otros efectos secundarios, tales como el aumento de peso y la diabetes. Durante algún tiempo, se ha ignorado la búsqueda de antagonistas selectivos de D2 como método, pero creemos que emplear compuestos más selectivos en el

tratamiento clínico puede reducir la incidencia de trastornos metabólicos asociados con los fármacos antipsicóticos atípicos actuales.

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que sean antagonistas del receptor D2 de dopamina de disociación rápida con un perfil farmacológico ventajoso como se explicó anteriormente en la presente, en particular efectos secundarios motores reducidos e interacciones de moderadas a insignificantes con otros receptores, de forma que se reduzca el riesgo de desarrollar trastornos metabólicos.

Este objetivo lo cumplen los nuevos compuestos de la presente de acuerdo con la Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, y sus formas estereoisoméricas, donde

R es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo conformado por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, perfluoroalquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo conformado por halo y alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; o cicloalquenilo C5-7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es halo, alquilo C1-4 o perfluoroalquilo C1-4; y

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o halo.

Los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas del receptor D2 de disociación rápida, una actividad no atribuida a ninguno de los derivados de 6-fenil-N-[4-piperidinil]-3-piridazinamina de J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741, ni a ninguna de las N-[4- piperidinil]-2-aminopirimidinas sustituidas de Farmaco, Vol. 35, n.o 11, 1980, páginas 951-964. Esta propiedad hace que los compuestos de acuerdo con la invención sean especialmente útiles para emplear como medicina en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado; psicosis asociada con la demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado, trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado, trastorno del estado de ánimo debido a una afección general, trastorno del estado de ánimo inducido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de este, o una forma estereoisomérica de este, donde

5 R es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo conformado por hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, perfluoroalquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino; tienilo; tienilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo conformado por halo y alquilo C1-4; cicloalquilo C3-8; o cicloalquenilo C5-7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 es halo, alquilo C1-4 o perfluoroalquilo C1-4; y

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o halo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 es trifluorometilo; y R, R4 y R5 son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno o metilo.

15 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es N-[1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il]-6(trifluorometil)piridazin-3-amina.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es N-[1-(3,4-difluorobencil)piperidin-4-il]6-(trifluorometil)piridazin-3-amina.

20 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1.

8. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para emplear como medicina.

9. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para emplear como antipsicótico.

10. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para emplear como medicina en el tratamiento o la

25 prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado; psicosis asociada con la demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado, trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado, trastorno del estado de ánimo debido a una afección general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso metal; trastornos generalizados del desarrollo; trastornos por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos del comportamiento disruptivo; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; tics nerviosos, síndrome de Tourette; drogodependencia; abuso de sustancias; síndrome de abstinencia; tricotilomanía.

11. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

donde R, R1-R5 son como se definieron en la reivindicación 1, que comprende el paso de

(a) hacer reaccionar un intermedio de Fórmula (II),

**(Ver fórmula)**

donde R2-R5 son como se definieron en la reivindicación 1, con un intermedio de Fórmula R1-C(=O)-R, donde R y R1 son como se definieron en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor y un catalizador ácido, en un solvente de reacción inerte; o

(b) hacer reaccionar un intermedio de formula (V)

**(Ver fórmula)**

donde R3-R5 son como se definieron en la reivindicación 1, con un intermedio de Fórmula (VII),

**(Ver fórmula)**

donde R, R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, en presencia de una base en un solvente de reacción inerte.