DERIVADOS DE IMIDAZOLIDINA, SUS USOS, SU PREPARACIÓN Y COMPOSICONES QUE LOS CONTIENEN.

Un compuesto de fórmula (I) : ** (Ver fórmula) **donde X es O o S,

R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo uni opcionalmente sustituido con o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo ** (Ver fórmula) **lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, -CN, o un grupo -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado; o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para usar en la modulación de uno o más receptores de andrógenos. ** (Ver fórmula) **Un compuesto de fórmula (I) : ** (Ver fórmula) **donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos ** (Ver fórmula) **alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales o ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o diacilamino; grupos CONH2; alquilamido; grupos alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ** (Ver fórmula) **un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, -CN o -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado; o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, ** (Ver fórmula) **con tal que, cuando X es O, R1 es alquilo, y R2 es hidrógeno, entonces al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo o un sulfhidrilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. 3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquil o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, un grupo alquiltio, ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo o cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se definió, y R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b. ** (Ver fórmula) **4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, donde X es O. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo o trifluorometilo. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde uno de R7 y R8 es un hidroxilo. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde R4 es -OH. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde R4 es halógeno, trifluorometilo, o un grupo alquilo o alcoxilo lineal o ramificado. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde R5 es halógeno, -NO2 o CN. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde uno de R4 es trifluorometilo y R5 es -CN. 11. Un compuesto seleccionado entre: 1- (3, 4-diclorofenil) -4- (4-hidroxifenil) -3metilimidazolidina-2, 5-diona, 1- (3, 4-diclorofenil) -4- (4-hidroxifenil) -3- (2propenil) imidazolidina-2, 5-diona, 4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -3- (2propinil) imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2imagen8trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -4-metil-3- (2-propinil) imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4- (4-hidroxifenil) -4-metil-5-oxo-3- (2-propenil) -2tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2-cloro-4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-3-metilbenzonitrilo, 4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R) -4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 1- (3, 4-diclorofenil) -4-hidroximetil-4- (4-hidroxifenil) 3-metilimidazolidina-2, 5-diona, 4-[4-hidroximetil-4- (4-hidroxifenil) -3-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-fluorometil-4- (4-hidroxifenil) -3-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3- (2-butinil) -4- (4-hidroxifenil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4- (4-hidroxifenil) -3-metoximetil-4-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, (R) -4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R) -4-[4-fluorometil-4- (4-hidroxifenil) -3-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, y (R) -4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo. 1

La presente invención se refiere a derivados de preparación y

En los hombres, los andrógenos se asocian con el desarrollo y el mantenimiento de las características masculinas primarias (epidídimo, conductos deferentes, próstata, genitales externos) y las características masculinas secundarias (desarrollo de vello, musculatura de la laringe, distribución del tejido graso, comportamiento y libido) . Además, contribuyen al desarrollo muscular y óseo, y también actúan sobre la hematopoyesis, el sistema nervioso central y la función sexual.

En las mujeres, los andrógenos han sido implicados entre otras cosas en el desarrollo y el mantenimiento del tejido óseo y la libido.

La reducción progresiva en los niveles de andrógenos circulantes en los hombres entrados en años (PADAM: declinación parcial de andrógenos en hombres añosos, por sus siglas en inglés) contribuye a una serie de manifestaciones clínicas específicas, que incluyen osteoporosis, pérdida de la fuerza y la masa muscular, disminución de la libido y disfunción sexual, anemia y cambios en la cognición, cambios de humor y depresión (véase una revisión en: Kaufman JM y Vermeulen A 2005 The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications Endocr Rev. 2005 26:833-76) . Sin embargo, la seguridad clínica de la terapia con andrógenos para las enfermedades cardiovasculares y prostáticas es incierta. Por consiguiente, no se recomienda la complementación con andrógenos, en hombres añosos sanos (Liu PY et al 2004 Clinical review 171: The rationale, efficacy and safety of androgen therapy in older men: future research and current practice recommendations.

J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:4789-96) . El desarrollo normal y el funcionamiento de la

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próstata dependen de los andrógenos y sus receptores. Los andrógenos desempeñan un papel importante en el desarrollo y el avance de los cánceres de próstata (Heinlein CA y Chang C 2004 Androgen receptor in prostate cancer. Endocr. Rev. 25:276-308) . Los hombres afectados por cáncer de próstata y tratados mediante castración química sufren una pérdida ósea que es 5 a 10 veces mayor que en los pacientes que no han sido tratados mediante castración química. Esto deriva en un mayor riesgo de fractura ósea (Greenspan SL et al 2005 Bone loss after initiation of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:6410-7) .

También se ha descrito en las mujeres un síndrome asociado con la reducción de los niveles de andrógenos circulantes (ADIF: disminución de andrógenos en las mujeres, por sus siglas en inglés) . Puede tener varias causas, inclusive el envejecimiento, la quimioterapia y la infección por el virus del sida. Los síntomas asociados incluyen: osteoporosis/osteopenia, sarcopenia y debilidad muscular, disminución de la libido, disfunción sexual, cambios en la cognición, cambios de humor y depresión. También se describieron endometriosis y mayor riesgo de cáncer de mama, de útero y de ovarios (Davison SL y Davis SR 2003 Androgens in women. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 85:363-366) . La administración de dosis elevadas de andrógenos a las mujeres puede provocar la aparición de signos de masculinización, cambios de humor y acné. Se

andrógenos (SARM: moduladores selectivos de los receptores de andrógenos, por sus siglas en inglés) de estructura no esteroidal son moléculas que actúan como ligandos de los receptores de andrógenos con cierto grado de especificidad tisular. Las sustancias que son moduladores selectivos de los receptores de andrógenos son particularmente deseables porque permiten que se

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mantengan los efectos beneficiosos de la testosterona sobre órganos específicos (tejido óseo y muscular) y sobre la libido, y es menos probable que produzcan efectos secundarios sobre tejidos específicos, como la próstata en los hombres y el útero en las mujeres. Representan una alternativa más segura a las terapias convencionales en todas las patologías vinculadas con un déficit de andrógenos, inclusive osteoporosis o sarcopenia, y la disminución de la libido asociada con los síndromes del tipo PADAM y ADIF. También se pueden usar en el tratamiento de caquexia inducida por enfermedades específicas, como cáncer o sida, o en el tratamiento de pérdida muscular inducida por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides. También se pueden usar como anticonceptivos masculinos y en el

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donde Ar representa un arilo opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, trifluorometilo o un radical ácido o éster, X e Y representan O o S, y el H en un círculo representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido que contiene átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Estos derivados se describen como si tuvieran actividad antiandrogénica.

EP-A-494819 da a conocer derivados que tienen la estructura:

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en la cual R1 y R2 son ciano, nitro, halógeno o

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trifluorometilo y X e Y son O o S. Estos derivados se describen como si tuvieran actividad antiandrogénica. EP-A-494819 da a conocer derivados que tienen la estructura:

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en la cual R1 y R2 son ciano, nitro, halógeno o trifluorometilo y X e Y son O o S. Estos derivados se describen como si tuvieran actividad antiandrogénica.

EP-A-578516, WO 95/18794, WO 97/19064 y WO 97/23464 todas dan a conocer derivados que tienen la estructura:

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en la cual R1 y R2 son ciano, nitro, halógeno o trifluorometilo, R4 y R5 representan radicales alquilo opcionalmente sustituidos o forman un ciclo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o más heteroátomos y X e Y son O o S. Estos derivados se describen como si se unieran al receptor de andrógenos y tuvieran actividad antiandrogénica.

WO 03/096980 da a conocer derivados que tienen la estructura:

en la cual los radicales R5, R'5, R6, R'6 pueden formar juntos, respectivamente, radicales oxo o tioxo y G es un radical arilo opcionalmente sustituido. Estos derivados se describen como moduladores del receptor de andrógenos.

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Nada sugiere que los derivados de la hidantoína

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monocíclicos, disustituidos con radicales arilo, puedan tener actividad de SARM debido a la naturaleza altamente conservada de los receptores de andrógenos.

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en la cual R es un alquilo inferior, X e Y pueden ser H, halógeno, un alquilo inferior, trifluorometilo o un alcoxi inferior, y Z es un átomo de carbono o de azufre. Estos derivados se pueden usar como herbicidas.

Nada indica que dichas sustancias puedan tener actividad terapéutica.

Aril-tiohidantoínas que tienen la estructura:

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en la cual R es un radical aminoácido, R1 puede ser Cl o CF3 y R2 puede ser H o Cl se describen como compuestos antinoniceptivos que actúan como inhibidores de la encefalinasa [J. Zhou, Z. Yu y M. Li, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao, 22 (6) , 330-333, (1991) ].

Se describieron otras imidazolidinas que poseen la capacidad de aumentar el colesterol sérico de las lipoproteínas de alta densidad (Elokdah et al, 2004, J. Med Chem., 681) para la evaluación biológica, y tienen la estructura siguiente:

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No obstante, todos los compuestos descritos en este documento difieren de los compuestos de la presente invención, en que ninguno de ellos tiene un grupo hidroxilo, o alcoxi o tioalcoxi fenilo, unido a la imidazolidina.

Sorprendentemente, se encontró en la actualidad que los derivados de imidazolidina sustituidos con diarilo tienen una excelente actividad en los receptores de andrógenos.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

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donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo uni

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lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida

o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, -CN, o un grupo -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal

o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente

sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado;

o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para usar en la modulación de uno o más receptores de andrógenos.

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Un compuesto de fórmula (I) :

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donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos

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alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales o ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o diacilamino; grupos CONH2; alquilamido; grupos alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

** (Ver fórmula) **

un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, -CN o -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal

o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado;

o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo,

** (Ver fórmula) **

3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquil o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, un grupo alquiltio, ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo o cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se definió, y R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b.

** (Ver fórmula) **

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2

o 3, donde X es O.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo o trifluorometilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde uno de R7 y R8 es un hidroxilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde R4 es -OH.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde R4 es halógeno, trifluorometilo, o un grupo alquilo o alcoxilo lineal o ramificado.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde R5 es halógeno, -NO2 o CN.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde uno de R4 es trifluorometilo y R5 es -CN.

11. Un compuesto seleccionado entre: 1- (3, 4-diclorofenil) -4- (4-hidroxifenil) -3metilimidazolidina-2, 5-diona, 1- (3, 4-diclorofenil) -4- (4-hidroxifenil) -3- (2propenil) imidazolidina-2, 5-diona, 4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -3- (2propinil) imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2imagen8

trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -4-metil-3- (2-propinil) imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4- (4-hidroxifenil) -4-metil-5-oxo-3- (2-propenil) -2tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2-cloro-4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-3-metilbenzonitrilo, 4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R) -4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 1- (3, 4-diclorofenil) -4-hidroximetil-4- (4-hidroxifenil) 3-metilimidazolidina-2, 5-diona, 4-[4-hidroximetil-4- (4-hidroxifenil) -3-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-fluorometil-4- (4-hidroxifenil) -3-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3- (2-butinil) -4- (4-hidroxifenil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4- (4-hidroxifenil) -3-metoximetil-4-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, (R) -4-[3, 4-dimetil-2, 5-dioxo-4- (4hidroxifenil) imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R) -4-[4-fluorometil-4- (4-hidroxifenil) -3-metil-2, 5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, y (R) -4-[2, 5-dioxo-4- (4-hidroxifenil) -3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo.

12. Una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en

medicina.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la profilaxis o el tratamiento de caquexia. imagen9imagen10