Derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene actividad inhibidora de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Un compuesto definido más abajo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/058461.

Solicitante: SHIONOGI & CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-8, Doshomachi 3-chome Chuo-ku Osaka-shi, Osaka 5410045 JAPON.

Inventor/es: MASUDA,KOJI, OGAWA,TOMOYUKI, NAKATANI,TAKUJI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/415 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D231/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D231/16 C07D 231/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
  • C07D231/20 C07D 231/00 […] › Un átomo de oxígeno unido en las posiciones 3 ó 5.
  • C07D231/38 C07D 231/00 […] › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 231/16).
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene actividad inhibidora de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 Campo de la invención 5 La presente invención se refiere a un compuesto farmacéuticamente útil que tiene actividad inhibidora para 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (en lo sucesivo, denominada 11β-HSD-1) .

Antecedentes de la técnica 11β-HSD-1 es una enzima que convierte 11β-deshidroesteroide, que es un esteroide inactivo, en un esteroide activo, y se considera que tiene gran importancia en el metabolismo basal biológico (documento 1 no de patente) . También,

un ratón genosuprimido para 11β-HSD-1 tiene resistencia a hiperglucemia inducida por obesidad y estrés (documento 2 no de patente) . También en ser humano, se observó un fenómeno similar cuando se administró carbenoxolona, que es un inhibidor de 11β-HSD-1 (documento 3 no de patente) .

Estos hechos sugieren la posibilidad de un inhibidor selectivo de esta enzima como agente terapéutico en diabetes independiente de insulina y en obesidad (documento 4 no de patente) . 15 El documento 1 de patente describe un compuesto que tiene la actividad inhibidora para 11β-HSD-1, pero está

limitado al derivado de isoxazol, y no se ha descrito el presente compuesto. Los documentos 2, 3 y 4 de patente describen un derivado de adamantano que tiene actividad inhibidora para 11β- HSD-1, pero no se ha descrito el derivado heteroarílico que está sustituido con alquiloxi, tal como el presente compuesto.

El documento 5 de patente describe un derivado pirazólico que tiene actividad inhibidora para 11β-HSD-1, pero no se ha descrito el presente compuesto. El documento 6 de patente describe un derivado pirazólico que tiene actividad inhibidora para 11β-HSD-1, pero un sustituyente en la posición 3 de pirazol está limitado a carbamoílo, y no se ha descrito el presente compuesto.

El documento 7 de patente describe un derivado pirazólico útil como herbicida, pero un sustituyente en la posición 1

de pirazol está limitado a hidrógeno, alquilo o aralquilo, y no se ha descrito el presente compuesto. El documento 8 de patente describe un derivado pirazólico que tiene actividad agonista del receptor de CB2, pero un sustituyente en la posición 2 de pirazol está limitado a 2- (4-morfolino) metoxi, 2- (dialilamino) etoxi, 2-, 3-ó 4piridilmetoxi, 2- (dietilamino) etoxi, 1-metilpiperidinil-2-metoxi, benciloxi y benciloxi sustituido en 4, y no se ha descrito el presente compuesto.

El documento 9 de patente describe un derivado pirazólico que tiene actividad moduladora del receptor de NK-3, pero un sustituyente de grupo carbamoílo en la posición 4 de pirazol está limitado a arilalquilo, heteroarilalquilo o fenoxialquilo, y no se ha descrito el presente compuesto.

El documento 10 de patente describe un derivado pirazólico que tiene actividad inhibidora para 11β-HSD-1, pero un sustituyente en la posición 1 de pirazol está limitado a alquilo, hidroxi, hidroxialquilo o similar, y no se ha descrito 35 “alquenilo opcionalmente sustituido”, tal como el presente compuesto. [Documento 1 de patente] WO2006/132197 [Documento 2 de patente] WO2006/074330 [Documento 3 de patente] WO2006/024627 [Documento 4 de patente] WO2005/016877 40 [Documento 5 de patente] WO2007/058346 [Documento 6 de patente] WO2005/016877 [Documento 7 de patente] WO2001/023358 [Documento 8 de patente] WO98/41519 [Documento 9 de patente] WO2005/061462 45 [Documento 10 de patente] WO2007/107470

[Documento 1 no de patente] Clin. Endocrinol, 1996, vol. 44, p. 493 [Documento 2 no de patente] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, vol. 94, p. 14924 [Documento 3 no de patente] J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, vol. 80, p. 3155 [Documento 4 no de patente] Lancet, 1997, vol. 349, p. 1210

Los documentos US 2005/277647, WO 2006/074244 y WO 2005108368 describen derivados de adamantilacetamida, que son inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de Tipo 1, y son útiles para el tratamiento de diabetes tipo 2 no insulinodependiente, resistencia a insulina, obesidad, trastornos lipídicos, síndrome metabólico, y otras enfermedades y afecciones que están mediadas por la acción excesiva de glucocorticoide.

El documento WO 2006/106052 describe derivados de ácido pirazol-4-carboxílico de una fórmula específica. Los 10 compuestos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo II y síndrome metabólico. El documento EP 1.953.145 A1 es una solicitud de patente europea temprana, publicada posteriormente según el Artículo 54 (3) EPC, y describe compuestos amídicos de ácido pirazol-4-carboxílico que son útiles como un inhibidor de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I para el tratamiento de diabetes.

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención La presente invención proporciona un inhibidor de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 útil. La presente invención proporciona:

(1) Un compuesto definido más abajo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo,

(2) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según (1) , su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, composición farmacéutica la cual tiene preferiblemente una actividad inhibidora de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

(3) Un uso del compuesto según (1) , su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes.

(4) El compuesto según (1) , su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en un 10 método para prevenir o tratar diabetes.

Efecto de la invención Puesto que el presente compuesto tiene actividad inhibidora para 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1, las composiciones farmacéuticas que comprenden el presente compuesto son muy útiles como medicamentos, especialmente como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de hiperlipidemia, diabetes, obesidad, 15 arteriosclerosis, aterosclerosis, hiperglucemia, y/o síndrome X. Además, el presente compuesto inhibe selectivamente 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1, y es un compuesto que tiene otra utilidad como medicamento. Aquí, la utilidad como medicamento incluye estabilidad metabólica elevada, una inducción débil de la enzima metabolizante de fármaco, una inhibición débil de la enzima metabolizante de fármaco que metaboliza otro fármaco, una absorción oral elevada, un bajo aclaramiento, un período de semivida prolongado suficiente para mostrar eficacia farmacéutica, etc.

Mejor modo para llevar a cabo la invención En lo siguiente, se explicarán los significados de los términos usados en la presente memoria descriptiva. Cada término tiene el mismo significado cuando se usa solo o en combinación con otro término en esta descripción.

La siguiente fórmula [1] se usará para la descripción subsiguiente de los procedimientos de preparación de los 25 compuestos de la presente invención y de los compuestos de referencia que no pertenezcan a la invención:

[Fórmula 1]

su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma, en la que el Anillo A es un grupo representado por la fórmula: [Fórmula 2]

El Anillo B es heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que se excluya isoxazolilo opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido,

R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido,

R2 es -OR5, -SR5, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido,

un grupo representado por la fórmula: -NR5AR6A,

en la que R5A y R6A son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, o R5A y R6A, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente al que están unidos, pueden formar un anillo opcionalmente sustituido,

un grupo representado por la fórmula: -S (=O) x-R7A,

en la que x es un número entero... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto definido más abajo, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, [Fórmula 9]

[Fórmula 10] [Fórmula 11] [Fórmula 12] [Fórmula 13] [Fórmula 14] [Fórmula 15]

2. El compuesto según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, que es de la fórmula definida más abajo:

3. El compuesto según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, que es de la fórmula definida más abajo:

4. El compuesto según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, que es de la fórmula definida más abajo:

5. El compuesto según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, que es de la 15 fórmula definida más abajo:

6. El compuesto según la reivindicación 1, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, que es de la fórmula definida más abajo:

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, composición farmacéutica la cual tiene preferiblemente una actividad inhibidora de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

8. Un uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en un método para prevenir o tratar diabetes.


 

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