Procedimiento para la preparación de intermedios naftalen-2-il-pirazol-3-ona útiles en la síntesis de inhibidores de receptores sigma.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V),

un tautómero (Va), y sales de los mismos,**Fórmula**

comprendiendo dicho procedimiento someter un compuesto de fórmula (IV) a condiciones ácidas a una temperatura entre 15 y 80 °C,**Fórmula**

obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), o una sal del mismo;

donde en los compuestos de fórmulas (V), (Va), y (IV),

R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(≥O)R4;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo;

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6; y

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4.

Procedimiento para la preparación de intermedios naftalen-2-il-p¡razol-3-ona útiles en la síntesis de inhibidores de receptores sigma

5 Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar intermedios naftalen-2-il-p¡razol-3- ona, tautómeros, y sales de los mismos, a intermedios nuevos, y al uso de los intermedios en la preparación de inhibidores de los receptores sigma.

10 Antecedentes de ia invención

Los trastornos psiquiátricos y neurológicos se encuentran entre las enfermedades y condiciones más graves y crónicas. Estos trastornos también son extremadamente difíciles de tratar de manera eficaz debido a la multiplicidad de los síntomas y etiologías.

15 Entre el arsenal terapéutico para combatir estos trastornos psiquiátricos y neurológicos, se han encontrado inhibidores de receptores sigma que son útiles en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento, tales como la distonia y la disquinesia tardía, y alternaciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmaco/og/ca/Rev/ews, 1990, 42, 355).

W02006021462 y W02007098953 describen compuestos que contienen pirazol que tiene actividad farmacológica hacia el receptor sigma, siendo particularmente útil en la terapia del dolor, en particular el dolor neuropàtico o la alodlnla. Estos compuestos tienen la siguiente estructura química:

RS

RS-------N

Estos compuestos se pueden preparar según los esquemas de rutas descritas en W02006021462 y W02007098953. De particular interés son los intermedios representados por la fórmula (II) en dichas solicitudes de patentes:

HC¡ Ri

O

R2

donde y R", junto con el anillo de fenllo al que se unen forman un anillo naftllo.

Según las rutas presentadas en las solicitudes de patente mencionadas, estos intermedios se pueden preparar mediante la reacción de un derivado de acetohldraclda con un acetoacetato de etilo; mediante 35 la reacción de un derivado de hldrazlna con un butlnoato de etilo; o mediante el método proporcionado

por F. Effenberger y W. Hartmann, C/rem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969, donde una hidracida del ácido etoxi-acrílico reacciona con ácido mineral concentrado.

C. Venturello y R. D'Aloisio, Synf/res/s 1979, describen un procedimiento para sintetizar 2-arilazo-2,5- 5 dimet¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡drofuranos, que son intermedios útiles en la síntesis de 1-aril-5-met¡l-3-p¡razolonas. En dicho procedimiento, los 1-aril-5-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡razoles (5) se preparan según el método A mediante la adición a ácido clorhídrico concentrado mientras se procura que la temperatura de la mezcla no supera los 30°C. En el método B, se disuelve 2-ar¡lazo-2,5-d¡met¡l-3-oxo-2,3-d¡hidrofurano (3) en una mezcla de ácido acético/ácido clorhídrico concentrado (12.5:1 v/v; 10 mi), manteniendo la solución a 25- 10 50°C.

En los métodos proporcionados por Venturello et al., los derivados de arilo de ejemplo están todos limitados a compuestos que contienen fenilo. Los anillos de fenilo y naftilo tienen una reactividad diferente debido a una diferencia en la energía de n-estabilización de los anillos aromáticos. Además, el 15 radical de naftilo introduce un mayor impedimento estérico que el radical de fenilo. Además, estos métodos están ideados para un ambiente de laboratorio, y no se han confirmado para un procedimiento escalable.

Durante el desarrollo farmacéutico, se buscan procedimientos optimizados para sintetizar moléculas 20 tales como intermedios o productos finales. El aumento de los rendimientos, la pureza, la simplificación de las rutas, y la disposición de procedimientos escalables están ente los objetivos para los investigadores químicos. Frecuentemente, los químicos se ven desafiados por la búsqueda de un equilibrio entre un procedimiento escalable y una pureza o rendimiento suficientes. El uso de condiciones no demasiado extremas durante el procedimiento, así como el uso de reactivos no tóxicos, 25 es parte de la ecuación que los químicos necesitan resolver.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de intermedios naftalen-2-il-p¡razol-3-ona, cuyo procedimiento puede mejorar por lo menos uno o más de los siguientes parámetros relacionados con el procedimiento, es decir, la pureza, el rendimiento, la 30 simplificación de la ruta sintética, el uso de condiciones asequibles, el uso de condiciones aptas para el medio ambiente, el uso de reactivos no tóxicos, o la procesabilidad mejorada de los reactivos o los productos intermedios finales.

Descripción resumida de ia invención

35 La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un intermedio en la síntesis de compuestos que contienen pirazol útiles en la terapia del dolor, en particular se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula (V), un tautómero (Va), y sales de los mismos,

Ri OH

R

(V) (Va)

en el que un compuesto de fórmula (IV) se somete a condiciones ácidas a una temperatura entre 15 y 80°C,

o

(IV)

obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), o una sal del mismo; donde en los compuestos de fórmulas (V), (Va), y (IV),

5 es hidrógeno, alquilo Ci-6, o -C(=0)R";

R^ es hidrógeno, alquilo Ci-6, o fenllo;

R^ es hidrógeno o alcoxl C1.6; y R^ es hidrógeno o alquilo C1.4.

10 En una realización adicional, la presente Invención proporciona los compuestos de fórmulas (V), (Va), (IV), per se, donde R\ R^, y R^ son tal como se han definido anteriormente.

En una realización adicional, la presente Invención se refiere al uso de los compuestos de fórmulas (V), (Va), y (IV) como Intermedios en la preparación de un compuesto de fórmula (X), sales 15 farmacéuticamente aceptables, formas estereoquímlcamente isoméricas, profármacos (no reivindicados) , y solvatos de los mismos.

20 Descripción de ia presente invención

En un Intento por optimizar para la producción a gran escala las rutas sintéticas que conducen a los Intermedios naftalen-2-ll-plrazol-3-onas, los Inventores han ideado un procedimiento y han descubierto sorprendentemente que dicho procedimiento no sólo funciona y da lugar a un aumento del rendimiento frente a los procedimientos del estado de la técnica, sino que permite la producción industrial de estos 25 Intermedios con, principalmente, un alto grado de pureza.

La presente Invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), y sales del mismo,

(X)

(IV)

obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), o una sal del mismo; donde en los compuestos de fórmulas (V), (Va), y (IV), es hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(=0)R";

10 R^ es hidrógeno, alquilo C1-6, o fenilo;

R^ es hidrógeno o alcoxl C1-6; y R" es hidrógeno o alquilo C1-4.

Tal como se utiliza anterior o posteriormente en la presente invención alquilo C1-4 como grupo o parte de 15 un grupo define los radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similar.

El término alcoxi C1-6 significa alquiloxi C1.6 o un radical de alquil C1-6 éter, donde el término alquilo C1.6 es tal como se ha definido anteriormente. Entre los ejemplos de radicales de alquil éter adecuados se incluyen metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butox¡, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, hexanoxi y similar.

El término haluro es genérico para fiúor, cloro, bromo, y yodo.

Debería indicarse que las posiciones de los radicales en cualquier grupo molecular utilizado en las definiciones puede ser cualquier posición en dicho grupo siempre y cuando sea químicamente estable.

Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los posibles isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando alguna variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es 35 independiente.

En una realización de la presente invención, en... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), y sales de los mismos,

(V)

comprendiendo dicho procedimiento someter un temperatura entre 15 y 80 °C,

compuesto de fórmula (IV) a condiciones ácidas a una

R3

obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), o una sal del mismo; donde en los compuestos de fórmulas (V), (Va), y (IV), es hidrógeno, alquilo C1.6, o -C(=0)R";

R^ es hidrógeno, alquilo Ci-6, o fenllo;

15 R^ es hidrógeno o alcox¡Ci-6; y R" es hidrógeno o alquilo C1.4.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que las condiciones ácidas comprenden ácido clorhídrico concentrado, o una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico concentrado.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la temperatura se encuentra entre 45 y 65 °C.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto de fórmula (IV) se 25 prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en un

medio acuoso a un pH por debajo de 1,

30 donde en los compuestos de fórmulas (II) y (III),

X se selecciona entre haluro, nitrato, fosfato, sulfato, borato, o tetrafluoroborato; y R\ R^, y R^ son tal como se han definido en la reivindicación 1.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con una solución de ácido nitroso en un medio acuoso a una temperatura entre -10 y 10 °C,

Fr-h

O

donde R es tal como se ha definido en la reivindicación 1.

6. Compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), y sales de los mismos,

R) OH

(V)

donde,

R\ R',

15 7. Compuesto de fórmula (IV),

R\ R^, y R^ son tal como se han definido en la reivindicación 1.

donde,

R\ R^, y R^ son tal como se han definido en la reivindicación 1.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, donde R^ se selecciona entre hidrógeno, metoxi, etoxi, n-propox¡, e isopropoxi.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, donde R^ se selecciona entre hidrógeno, 25 metilo, etilo, propilo, isopropilo, y -C(=0)R", donde R" es hidrógeno, metilo, o etilo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, donde R^se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y fenilo.

30 11. Uso del compuesto de fórmula (V), un tautómero (Va), y sales de los mismos según la reivindicación 6, como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (X), sales farmacéuticamente aceptables, formas estereoquímicamente isoméricas, y solvatos de los mismos

donde,

5 R1, R2, y R3 son tal como se han definido en la reivindicación 1; n es 2; y

R5 y R6 son, cada uno independientemente, alquilo C1-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo morfolinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo.

10 12. Uso del compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 7, como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula (X) tal como se ha definido en la reivindicación 11.