Derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparacion y utilización farmacéutica de los mismos.
Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo:
**Fórmula**
en el que:
A es carbono;
R se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en:**Fórmula**
en el que R12 es hidrógeno or alquilo;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, 20 alcoxi y halógeno;
R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico;
R8, R9, R10 y R11 25 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que R8, R9, R10 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que se unen; y
n es 0, 1 o 2.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2009/000001.
Solicitante: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
Nacionalidad solicitante: China.
Dirección: No. 145 Renmin East Road Xinpu District Lianyungang, Jiangsu 222002 CHINA.
Inventor/es: TANG, PENG, CHO, WANG, LI, ZHENG,HAO, LÜ,HEJUN, FEI,HONGBO, CHEN,YIQIAN, WANG,SHENGLAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/343 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
- A61K31/352 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina.
- A61K31/4152 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. antipirina, fenilbutazona, sulfinpirazona.
- A61K31/655 A61K 31/00 […] › Compuestos azoicos (—N=N—), diazóicos (=N 2 ), azoxi ( N—O—N o N(=O)—N ), azido (—N 3 ) o diazoamino (—N=N—N ).
- A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
- C07D231/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Un átomo de oxígeno unido en las posiciones 3 ó 5.
- C07D307/79 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
- C07D311/04 C07D […] › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › Benzo [b] piranos, no hidrogenados en el ciclo carbocíclico.
PDF original: ES-2533366_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparación y utilización farmacéutica de los mismos
Campo
La presente divulgación se refiere a nuevos derivados azoicos de pirazolona biciclosustituidos representados por la fórmula (I), a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a su utilización como un agente terapéutico, particularmente como miméticos de trombopoyetina (TPO) y su utilización como agonistas del receptor de trombopoyetina.
Antecedentes
La trombopoyetina (TPO), también denominada factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos (MGDF), factor estimulante de la trombocitopoyesis (TSF), ligando de leucemia c-mieloproliferativa (c-MpI), ligando mpl, o megapoyetina, es una glicoproteína que se ha mostrado que está implicada en la producción de plaquetas. Veanse Wendling, F. et al., Biotherapy 1 (4): 269-77 (1998); Kuter D.l. et al., The Oncologist, 1: 98-16 (1996); Metcalf, Nature 369: 519-52(1994).
Bajo ciertas circunstancias, la actividad de TPO resulta de la unión de TPO con el receptor de TPO (también denominado MPL). Se ha clonado el receptor de TPO, y se ha descrito su secuencia de aminoácidos. Véase Vigon et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 564-5644 (1992).
La TPO es un polipéptido glicosilado de 332 aminoácidos que desempeña una función clave en la regulación de la megacariocitopoyesis, y en el proceso en el que las plaquetas se producen por megacariocitos de médula ósea. Véanse Kuter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 1114-1118 (1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994). La TPO se produce en el hígado pero funciona principalmente en la médula ósea, en la que estimula la diferenciación de las células madre en progenitores de megacariocitos, y estimula la proliferación de megacariocitos, la poliploidizacion y, en última instancia, entra en la circulación de plaquetas en el cuerpo. La TPO es también un regulador primario en situaciones que implican trombocitopenia y en una serie de estudios que incluyen recuentos plaquetarios crecientes, el tamaño plaquetario y la incorporación de isótopos en plaquetas de animales receptores. Véase, Metcalf Nature 369: 519-52 (1994). Específicamente, se considera que la TPO afecta a la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) provoca un aumento del tamaño y número de megacariocitos; (2) aumenta los contenidos de ADN, las formas de poliploidía, y el número de megacariocitos; (3) aumenta la endomitosis de megacariocitos; (4) aumenta el número de megacariocitos maduros; (5) aumenta el porcentaje de células precursoras, el número de células positivas pequeñas de acetilcolinasterasa, el número de células de médula ósea.
Las plaquetas son necesarias para la coagulación de la sangre. Cuando el número de plaquetas es muy bajo, el paciente está en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica. De este modo, la TPO se ha usado tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de diversos trastornos hematológicos, por ejemplo, enfermedades causadas principalmente por defectos plaquetarios. De forma análoga, la TPO puede ser útil para el tratamiento de afecciones trombocitopénicas, especialmente las derivadas de la quimioterapia, radioterapia, o trasplante de médula ósea para el tratamiento de cáncer o linfoma.
Debido a que la lenta recuperación de los niveles de plaquetas en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave, sería deseable proporcionar un compuesto para el tratamiento de trombocitopenia que actúe como un mimético de TPO. Hace unos pocos años, se dio a conocer el desarrollo de miméticos peptídicos de TPO (documentos W96/475, W98/25965). Estos péptidos se diseñaron para unir y activar el receptor de TPO (TPO- R) pero no tienen ninguna homología de secuencia con la TPO natural. En años recientes, se ha dado a conocer una serie de miméticos de TPO activos de moléculas pequeñas, incluyendo 1,4-benzodiazepin-2-onas (documento JP111477), complejos metálicos derivados de ligandos de bases de Schiff (documento W99/11262), derivados de poliaminas cíclicas (documento WO /28987), tiazol-2-il-benzamidas (documentos WO 1/7423, WO 1/53267), azo-aril derivados (documentos WO /35446, WO 1/17349), 2-aril-naftimidazoles (documentos WO 1/39773, WO 1/53267), y derivados de semicarbazona (documento WO 1/34585). En sistemas basados en células, cada una de estas moléculas puede activar rutas de transducción de señales que dependen de la presencia del receptor de TPO en la membrana celular. Ciertos tipos de compuestos pueden actuar directamente sobre el propio receptor de TPO. Se ha dado a conocer que ciertos derivados de tiosemicarbazona sustituidos son realmente agonistas eficaces del receptor de TPO. Se encontró que algunos de los compuestos más preferidos de esta serie estimulan la proliferación y diferenciación de líneas celulares humanas sensibles a TPO y la TPO en cultivos de médula ósea humana que tiene una concentración por debajo de 1 nM.
Varias patentes cedidas a GlaxoSmithKIine describen un análogo de trombopoyetina, eltrombopag (documentos WO/189457, W1/89457, W26/64957), que muestra buena actividad.
Sumario
La presente descripción describe compuestos que son agonistas del receptor de TPO y miméticos de TPO.
La presente descripción describe compuestos de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos y tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
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en la que:
A se selecciona del grupo que consiste en carbono y oxígeno;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R-i, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, arilo y heteroarilo, en los que el arilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, tetrazolilo, imidazolilo, dihidroimidazolilo, ácido carboxílico y áster carboxílico;
Rs, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico;
Rs, R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y n es , 1 ó 2.
A fin de superar la insuficiencia de la técnica anterior, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que:
A es carbono;
R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en:
**(Ver fórmula)**en el que R12 es hidrógeno o alquilo
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi y halógeno;
Rs, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico;
Rs, R9, R1 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en la que R8, R9, R1 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que están unidos; y
n es , 1 o 2.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente descripción incluyen preferentemente, pero no se limitan a:
| Ejemplo n° | Estructura | Nombre |
| / /xl t 9h r ;i V. i1 J 11 N X A 1.OH H ]| | ¡1 | Ácido 2'-hidroxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro- pirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico | |
| N ( ( II.! ll m..i....k 1.11 -- ' o li -r - !f V..V'1 O ] F | Ácido 5'-fluoro-2'-hidroxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5- dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico | |
| L, J..J A n-,-A...",.i oh ' ' ° H | : íl | Ácido 2'-hidroxi-3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3- carboxílico ... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:1. Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo: **(Ver fórmula)**(i) en el que: A es carbono; R se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**en el que R12 es hidrógeno or alquilo; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi y halógeno; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico; R , R , R y R se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que R8, R9, R1 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que se unen; y n es , 1 o 2. 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**4. Compuesto de fórmula (IA), **(Ver fórmula)**en el que: A es carbono; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y áster carboxílico; R , R , R y R se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que R8, R9, R1 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que se unen; y n es o 1. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**N=n **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**6. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (IA) según la reivindicación 4, que comprende las etapas siguientes: **(Ver fórmula)**(IA_a) (IA_b) (IA) convertir un benzociclo amino sustituido de fórmula (IA_a) en el benzociclo diazo sustituido correspondiente; reducir el benzociclo diazo sustituido para obtener una hidrazina de fórmula (IA_b); y acoplar la hidrazina de fórmula (IA_b) con un compuesto carbonílico para obtener el compuesto de fórmula (IA); en el que A, R5-R11 y n se definen como aquellos en la reivindicación 4. 7. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende: **(Ver fórmula)**convertir un compuesto de anilina sustituida de fórmula (IA_c) en el compuesto diazo sustituido correspondiente; y hacer reaccionar el compuesto diazo sustituido con el compuesto de fórmula (IA) para obtener el compuesto de fórmula (I); en el que A, R, R1-R11 y n se definen como aquellos en la reivindicación 1. 8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de la trombocitopenia. 9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo para su utilización según la reivindicación 8, en el que el compuesto se coadministra con un fármaco seleccionado de entre el grupo que consiste en un factor estimulante de colonias, una citocina, una quimiocina, una interleucina o un agonista o antagonista del receptor de citocinas, un receptor soluble, un anticuerpo agonista o antagonista del receptor, o uno o más péptidos o compuestos de pequeñas moléculas que presentan el mismo mecanismo del fármaco. 1. Composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición es coadministrada con un fármaco seleccionado de entre el grupo que consiste en un factor estimulante de colonias, una citocina, una quimiocina, una interleucina o un agonista del receptor de citocinas. 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de la trombocitopenia.
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