DERIVADOS DE HETEROARIL-PIRROLIDINIL- Y - PIPERIDINIL-CETONA.

El uso de un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: m es un número de 0 a 3; n es un número de 0 a 2; Ar es: indolilo opcionalmente sustituido; indazolilo opcionalmente sustituido; azaindolilo opcionalmente sustituido; azaindazolilo opcionalmente sustituido; 2,3-dihidro-indolilo opcionalmente sustituido; 1,3-dihidro-indol-2-on-ilo opcionalmente sustituido; benzotiofenilo opcionalmente sustituido; bencimidazolilo opcionalmente sustituido; benzoxazolilo opcionalmente sustituido; bencisoxazolilo opcionalmente sustituido; benzotiazolilo opcionalmente sustituido; bencisotiazolilo opcionalmente sustituido; quinolinilo opcionalmente sustituido; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo opcionalmente sustituido; quinolin-2-on-ilo opcionalmente sustituido; isoquinolinilo opcionalmente sustituido; naftalenilo opcionalmente sustituido; piridinilo opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido; 1 R es: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)-(cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclil-alquilo C1-6; aril-alquilo C1-3, cuya porción arilo está opcionalmente sustituida; heteroaril-alquilo C1-3, cuya porción heteroarilo está opcionalmente sustituida; ariloxi; aril-alcoxi C1-6; heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi C1-6; 2 R es: hidrógeno; o alquilo C1-6; y Ra y Rb con independencia entre sí son: hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxi C1-6; halógeno; hidroxi; o oxo; o Ra y Rb forman, juntos, un alquileno C1-2; en donde opcionalmente sustituido significa uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tiofenilo, f g h g h g h piridinilo, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(O)rR ; -(CH2)q-NR R ; -(CH2)q-C(=O)-NR R ; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NR R ; g h f i i f g 10 (CH2)q-SO2-NR R ; -(CH2)q-N(R )-C(=O)-R; -(CH2)q-C(=O)-R ; o -(CH2)q-N(R )-SO2-R ; donde q es 0 o 1, r es de 0 a f g h 1 2, R , R , y R son cada uno, independienemente, hidrógeno o alquilo y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi, para la preparación de un medicamenteo para el tratamiento de depresión, ansiedad o ambos.

Esta invención se refiere a compuestos de heteroaril-pirrolidinil-y -piperidinil-cetona de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

1

R

Ar

m Ra n Nb

R

2

R

I

o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: m es un número de 0 a 3; n es un número de 0 a 2; Ar es:

indolilo opcionalmente sustituido; indazolilo opcionalmente sustituido; azaindolilo opcionalmente sustituido; azaindazolilo opcionalmente sustituido; 2,3-dihidro-indolilo opcionalmente sustituido; 1,3-dihidro-indol-2-on-ilo opcionalmente sustituido; benzotiofenilo opcionalmente sustituido; bencimidazolilo opcionalmente sustituido; benzoxazolilo opcionalmente sustituido; bencisoxazolilo opcionalmente sustituido; benzotiazolilo opcionalmente sustituido; bencisotiazolilo opcionalmente sustituido; quinolinilo opcionalmente sustituido; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo opcionalmente sustituido; quinolin-2-on-ilo opcionalmente sustituido; isoquinolinilo opcionalmente sustituido; naftalenilo opcionalmente sustituido; piridinilo opcionalmente sustituido; tiofenilo opcionalmente sustituido;

1

Res:

alquilo C1-6;

alquenilo C2-6;

alquinilo C2-6;

hetero-alquilo C1-6;

halo-alquilo C1-6;

halo-alquenilo C2-6;

cicloalquilo C3-7;

(cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6;

(alquil C1-6)-(cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6;

alcoxi C1-6;

alquilsulfonilo C1-6;

alquilsulfanilo C1-6;

arilo opcionalmente sustituido;

heteroarilo opcionalmente sustituido;

heterociclil-alquilo C1-6;

aril-alquilo C1-3, en el que la porción arilo está opcionalmente sustituida;

heteroaril-alquilo C1-3, en el que la porción heteroarilo está opcionalmente sustituida;

ariloxi;

aril-alcoxi C1-6;

heteroariloxi; o

heteroaril-alcoxi C1-6;

2

Res:

hidrógeno; o

alquilo C1-6; y Ra y Rb con independencia entre sí son:

2 hidrógeno;

alquilo C1-6;

alcoxi C1-6;

halógeno;

hidroxi; u

oxo; en donde opcionalmente sustituido significa uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tiofenilo,

f ghgh gh

piridinilo, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(O)rR; -(CH2)q-NRR; -(CH2)q-C(=O)-NRR; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRR;

ghfiifg

(CH2)q-SO2-NRR; -(CH2)q-N(R)-C(=O)-R; -(CH2)q-C(=O)-R; o -(CH2)q-N(R)-SO2-R; donde q es 0 o 1, r es de 0 a

fgh 1

2, R, R, y Rson cada uno, independienemente, hidrógeno o alquilo y cada Res independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi, para la preparación de un medicamenteo para el tratamiento de depresión, ansiedad o ambos.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas, a métodos de uso y a métodos de obtención de los compuestos recién mencionados.

En concreto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los inhibidores de reabsorción de monoaminas.

La deficiencia de monoamina se ha relacionado desde hace mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiolíticos y diversos (véase, p.ej.: Charney y col., J. Clin. Psychiatry 59, 1-14, 1998; Delgado y col., J. Clin. Psychiatry 67, 7-11, 2000; Resser y col., Depress. Anxiety 12 (supl. 1) 2-19, 2000; y Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatry 61, 4-6, 2000. En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la norepinefrina se han reconocido como neurotransmisores modula-dores clave que desempeñan un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), por ejemplo la fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram, han proporcionado tratamientos de trastornos depresivos (Masand y col., Harv. Rev. Psychiatry 7, 69-84, 1999). Los inhibidores de reabsorción de noradrenalina o norepinefrina, como son la reboxetina, atomoxetina, desipramina y nortriptilina han proporcionado tratamientos eficaces contra trastornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacother. 34, 1302-1312, 2000; Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 340, 249-258, 1997).

Se ha reconocido que la ampliación de la neutrotransmisión de la serotonina y la norepinefrina es sinergética en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansiolíticos, en comparación con la ampliación únicamente de la neurotransmisión de la serotonina o de norepinefrina solas (Thase y col., Br. J. Psychiatry 178, 234-241, 2001; Tran y col., J. Clin. Psychopharmacology 23, 78-86, 2003). Los inhibidores tanto de la serotonina y como de la norepinefrina, por ejemplo la duloxetina, milnacipran y venlafaxina, se hallan actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt y col., J. Clin. Psychiatry 5(1), 19-28, 2003; Bymaster y col., Expert Opin. Investig. Drugs 12(4), 531-543, 2003). Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina ofrecen además un potencial tratamiento de la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a los fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, conducta obsesivacompulsiva, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y “comilonas excesivas” (“binge-eating”), estrés, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de la apoplejía, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y la norepinefrina ofrecen además tratamientos potenciales de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, del dolor y de la inflamación.

En fechas más recientes se ha reconocido que los inhibidores de “reabsorción triple” (“antidepresivos de amplio espectro”), que inhiben la reabsorción de la norepinefrina, de la serotonina y de la dopamina, son útiles para el tratamiento de la depresión y de otras indicaciones del SNC (Beer y col., J. Clinical Pharmacology 44, 1360-1367, 2004; Skolnick y col., Eur. J. Pharmacol. 461 (2-3), 99-104, 14 de feb. de 2003.

Los inhibidores de reabsorción de monoamina se emplean también para el tratamiento del dolor. Se ha encontrado que la serotonina desempeña un papel en el proceso del dolor en el sistema nervioso periférico y que contribuye a la sensibilización periférica y a la hiperalgesia en la inflamación y en la lesión nerviosa (Sommer y col., Molecular Neurobiology 30(2), 117-125, 2004. Se ha constatado que la duloxetina, un inhibidor de reabsorción de la serotonina-norepinefrina, es eficaz para el tratamiento del dolor en modelos animales (Iyengar y col., J. Pharm. Exper. Therapeutics 311, 576-584, 2004).

Existe, pues, demanda de compuestos que sean eficaces como inhibidores de la reabsorción de la serotonina, inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina, inhibidores de la reabsorción de la dopamina y/o inhibidores de la reabsorción dual de la serotonina, norepinefrina y/o dopamina, o inhibidores de la reabsorción triple de la norepinefrina, serotonina y dopamina, así como métodos para la obtención y el uso de tales compuestos para el tratamiento de trastornos depresivos, ansiolíticos, genitourinarios, dolores y de otros tipos. La presente invención satisface esta demanda.

A menos que se diga lo contrario, los términos siguientes que se emplean en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados siguientes. Cabe reseñar que tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

1

R

Ar

m Ra n Nb

R

2

R

I;

o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: m es un número de 0 a 3; n es un número de 0 a 2; Ar es:

indolilo opcionalmente sustituido; indazolilo opcionalmente sustituido; azaindolilo opcionalmente sustituido; azaindazolilo opcionalmente sustituido; 2,3-dihidro-indolilo opcionalmente sustituido; 1,3-dihidro-indol-2-on-ilo opcionalmente sustituido; benzotiofenilo opcionalmente sustituido; bencimidazolilo opcionalmente sustituido; benzoxazolilo opcionalmente sustituido; bencisoxazolilo opcionalmente sustituido; benzotiazolilo opcionalmente sustituido; bencisotiazolilo opcionalmente sustituido; quinolinilo opcionalmente sustituido; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo opcionalmente sustituido; quinolin-2-on-ilo opcionalmente sustituido; isoquinolinilo opcionalmente sustituido; naftalenilo opcionalmente sustituido; piridinilo opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido;

1

Res: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7; (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6;

(alquil C1-6)-(cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6;

alcoxi C1-6; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfanilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclil-alquilo C1-6; aril-alquilo C1-3, cuya porción arilo está opcionalmente sustituida; heteroaril-alquilo C1-3, cuya porción heteroarilo está opcionalmente sustituida; ariloxi; aril-alcoxi C1-6; heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi C1-6;

2

Res: hidrógeno; o alquilo C1-6; y

Ra y Rb con independencia entre sí son: hidrógeno; alquilo C1-6;

85

alcoxi C1-6; halógeno; hidroxi; o oxo;

5 o Ra y Rb forman, juntos, un alquileno C1-2; en donde opcionalmente sustituido significa uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tiofenilo,

f g hgh gh

piridinilo, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(O)rR; -(CH2)q-NRR; -(CH2)q-C(=O)-NRR; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRR;

gh fiifg

10 (CH2)q-SO2-NRR; -(CH2)q-N(R)-C(=O)-R; -(CH2)q-C(=O)-R; o -(CH2)q-N(R)-SO2-R; donde q es 0 o 1, r es de 0 a

fgh 1

2, R, R, y Rson cada uno, independienemente, hidrógeno o alquilo y cada Res independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi, para la preparación de un medicamenteo para el tratamiento de depresión, ansiedad o ambos.

15 2. Un compuesto de fórmula I

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo,

20 en la que: m es un número de 0 a 3; n es un número de 0 a 2; Ar es:

indolilo opcionalmente sustituido;

25 indazolilo opcionalmente sustituido; azaindolilo opcionalmente sustituido; azaindazolilo opcionalmente sustituido; 2,3-dihidro-indolilo opcionalmente sustituido; 1,3-dihidro-indol-2-on-ilo opcionalmente sustituido;

30 benzotiofenilo opcionalmente sustituido; bencimidazolilo opcionalmente sustituido; benzoxazolilo opcionalmente sustituido; bencisoxazolilo opcionalmente sustituido; benzotiazolilo opcionalmente sustituido;

35 bencisotiazolilo opcionalmente sustituido; quinolinilo opcionalmente sustituido; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo opcionalmente sustituido; quinolin-2-on-ilo opcionalmente sustituido; isoquinolinilo opcionalmente sustituido;

40 naftalenilo opcionalmente sustituido; piridinilo opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido;

1

Res: alquilo C1-6;

45 alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; halo-alquenilo C2-6;

50 cicloalquilo C3-7;

(cicloalquil C3-7)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)-(cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; alcoxi C1-6;

alquilsulfonilo C1-6; 55 alquilsulfanilo C1-6;

arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclil-alquilo C1-6; aril-alquilo C1-3, cuya porción arilo está opcionalmente sustituida; heteroaril-alquilo C1-3, cuya porción heteroarilo está opcionalmente sustituida; ariloxi; aril-alcoxi C1-6; heteroariloxi; o heteroaril-alcoxi C1-6;

Res: hidrógeno; o alquilo C1-6; y

Ra y Rb con independencia entre sí son: hidrógeno; alquilo C1-6;

alcoxi C1-6; halógeno; hidroxi; o oxo;

o Ra y Rb forman, juntos, un alquileno C1-2; con la condición que se excluye 5-(indol-1-carbonil)-5-metil-pirrolidin-2-ona, en donde opcionalmente sustituido significa uno a cuatro sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquilsulfoniloxi, tiofenilo,

f ghgh gh

piridinilo, morfolinocarbonilo, -(CH2)q-S(O)rR; -(CH2)q-NRR; -(CH2)q-C(=O)-NRR; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRR;

ghfiifg

(CH2)q-SO2-NRR; -(CH2)q-N(R)-C(=O)-R; -(CH2)q-C(=O)-R; o -(CH2)q-N(R)-SO2-R; donde q es 0 o 1, r es de 0 a

fgh 1

2, R, R, y Rson cada uno, independienemente, hidrógeno o alquilo y cada Res independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar es indolilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar es indazolilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar es benzotiofenilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar es tiofenilo opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 1.

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que n es 1.

9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 2.

10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que m es 3.

11. El compuesto de la reivindicación 2, en el que n es 2.

12. El compuesto de la reivindicación 2, en el que n es 0.

13. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es: alquilo C3-6; aril-alquilo C1-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; hetero-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; o (alquil C1-6)-(cicloalquil C1-3)-alquilo C1-6.

14. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es: alquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; o (alquil CC1-6)-(cicloalquil C1-3)-alquilo C1-6.

15. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo C3-6.

16. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ra y Rb son hidrógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 2, dicho compuesto es de la fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

H

5 VI; en la que Ar y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 2.

19. El compuesto de la reivindicación 2, dicho compuesto es de la fórmula VII:

**(Ver fórmula)**

10 en la que Ar y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 2.

20. El compuesto de la reivindicación 2, dicho compuesto es de la fórmula VIII:

**(Ver fórmula)**

H

VIII; en el que Ar y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 2.

21. El compuesto de la reivindicación 1, dicho compuesto es de la fórmula IX:

**(Ver fórmula)**

IX; en la que Ar y R1 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

20 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 elegido del grupo constituido por las sales clorhidrato de (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, [3-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, 5-(3bencil-pirrolidine-3-carbonil)-1H indole-3-carbonitrilo, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, (S)-3-bencilpirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, 3-[3-(1H-indole-5-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetil]-benzonitrilo) ((R)-3-bencilpirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-[3-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-3-il]-meta

25 nona, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(1-metil-1H-indol5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, [3-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-il]-(1H-indol-5-il)metanona, (1H-indol-5-il)-[3-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-3-il]-metanona, [3-(3,4-dichloro-bencil)-pirrolidin-3-il]-(1Hindol-5-il)-metanona, [3-(2-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, 5-(3-bencil-pirrolidine-3-carbonil)1,3-dihidro-indol-2-one, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(2-metil-1H-indol-5-il)-metanona, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(2,3dihidro-1H-indol-5-il)-metanona, (3-Butil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indazol-5-il)-(3-propil-pirrolidin-3il)-metanona, (1H-indol-5-il)-[3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (1H-indol-5-il)-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-5-il-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3bencil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-6-il)-metanona, (3-bencil-1-metil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-Indol-5il)-(3-thiazol-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)-metanona, ((S)-3-bencil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, ((R)-3bencil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-4-il)-metanone, naftalen-2-il(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (1H-Indol-5-il)-(3-pirazin-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-metanona, ((S)-3-butil-pirrolidin3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, ((R)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, ((S)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(1Hindazol-5-il)-metanona, ((R)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, 6-(3-propil-pirrolidine-3-carbonil)1H-quinolin-2-ona, (3-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (6-metoxi-naftalen-2-il)-(3-propilpirrolidin-3-il)-metanona, ((S)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (3-propil-pirrolidin-3-il)-quinolin6-il-metanona, (3-propil-pirrolidin-3-il)-(1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-il)-metanona, ((R)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(7fluoro-1H-indol-5-il)-metanona,(4-bencil-piperidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (4-bencil-piperidin-4-il)-(1Hindazol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-[4-(3-inethoxi-bencil)-piperidin-4-il]-metanona, (4-bencil-piperidin-4-il)-(1-methil-1H-indol-5-il)-metanona, 4-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, [4-(2-fluoro-bencil)piperidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H indol-5-il)-[4-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-metanona, (1H-indol-5-il)(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, [4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-metanone, [4-(3,4-difluoro-bencil)piperidin-4-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, [4-(3,4-Dichloro-bencil)-piperidin-4-il]-(1H indol-5-il)-metanona, (4-bencilpiperidin-4-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (4-bencil-piperidin-4-il)-(7-cloro-1H-indol-5-il)-metanona, (1-metil1H-indol-5-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, (4-butil-piperidin--4-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (4-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-(1-metil-4-propil-piperidin-4-il)-metanona, (3-bencil-piperidin-3il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-[3-(4-metoxi-bencil)-piperidin-3-il]-metanona, (1H-indol-5-il)-(3-propilpiperidin-3-il)-metanona, ((S)-3-bencil-piperidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, ((R)-3-bencil-piperidin-3-il)-(1H-indol-5il)-metanona, [3-(3-fluoro-bencil)-piperidin-3-il]-(1H indol-5-il)-metanona, (3-butil-piperidin-3-il)-(1H-indol-5-il)metanona, (1H-indol-5-il)-((S)-3-propil-piperidin-3-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-((R)-3-propil-piperidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-propil-piperidin-3-il)-metanona, (2-bencil-pirrolidin-2-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (3-bencilazepan-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-(3-phenil-pirrolidin-3-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-(4-fenilpiperidin-4-il)-metanona, (3-bencil-pirrolidin-3-il)-(1H-pirrolo[2,3-b]pyridin-5-il)-metanone, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanona, (3-bencil-azetidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-(3-metoximetilpirrolidin-3-il)-metanona, (3-etoximetil-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3isopropoximetil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3-etoxi-pirrolidin-3-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (3-etoximetil-piperidin-3-il)(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-metoximetil-piperidin-3-il)-metanona, (1H-indol-3-il)-(3propil-pirrolidin-3-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, [3-(2-ciclopropil-etil)pirrolidin-3-il]-(1H-indol-5-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-((S)-3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3-propil-pirrolidin-3-il)quinolin-7-il-metanona, (1H-indol-5-il)-((R)-3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (7-cloro-1H-indol-5-il)-(3-propilpirrolidin-3-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-[3-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (3-etoximetil-pirrolidin-3-il)(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (3-propil-pirrolidin-3-il)-(7-trifluorometil-1H-indol-5-il)-metanona, (3etansulfonilmetil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (6-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-((S)-3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-((R)-3-propilpirrolidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-[3-(3metil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-((S)-3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol5-il)-((R)-3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (3butil-pirrolidin-3-il)-(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-[(S)-3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-[(R)-3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-[3-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il]-metanona, ((S)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)-metanona, ((R)-3-butil-pirrolidin-3il)-(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-{3-[2-(1-metil-ciclopropil)-ethil]-pirrolidin-3-il}metanona, [(S)-3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanone, [(R)-3-(3,3-dimetil-butil)pirrolidin-3-il]-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (3-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (7fluoro-1H-indo!-5-il)-[3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(1Hindazol-5-il)-metanona, ((R)-2-bencil-pirrolidin-2-il)-(1H-indol-5-il)-metanona, (2-butil-pirrolidin-2-il)-(1H-indazol-5-il)metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (1H-indazol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)metanona, (1H-indazol-5-il)-(2-iso propoximetil-pirrolidin-2-il)-metanona, (1H-indol-5-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)metanona, (1H-indazol-5-il)-(2-isobutil-pirrolidin-2-il)-metanona, (2-ciclopropilmetil-pirrolidin-2-il)-(1H-indazol-5-il)metatione, (1H-indazol-5-yt)-((R)-2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (1H-indazol-5-il)-((S)-2-propil-pirrolidin-2-il)metanona, (2-etoximetil-pirolidin-2-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, [2-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-2-il]-(1H-indazol-5il)-metanona, (1H-indazol-5-il)-[2-(3-metil-butil)-pirrolidin-2-il]-metanona, (1H-Indazol-5-il)-(2-ti azol-4-ilmetil-pirrolidin2-il)-metanona, (2-ciclobutilmetil-pirrolidin-2-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, (2-ciclopentilmetil-pirrolidin-2-il)-(1Hindazol-5-il)-metanona, (2-ciclohexilmetil-pirrolidin-2-il)-(1H-indazol-5-il)-metanona, (1H-indazol-5-il)-((S)-2-isobutilpirrolidin-2-il)-metanona, (1H-indazol-5-il)-((R)-2-isobutil-pirrolidin-2-il)-metanona, [2-(2-ciclohexil-etil)-pirrolidin-2-il](1H-indazol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-isobutil-piperidin-3-il)-metanona, (3-ciclopropilmetil-piperidin-3il)-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-metanona, (7-fluoro-1H-indol-5-il)-(3-isopropoximetil-piperidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-1Hindol-5-il)-((S)-3-propil-piperidin-3-il)-metanona, naftalen-1-il-(3-propil-piperidin-3-il)-metanona, (4-cloro-naftalen-1-il)(3-propil-piperidin-3-il)-metanona, indan-5-il-(3-propil-piperidin-3-il)-metanona, (2-Propil-pirrolidin-2-il)-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-metanona, (4,5-dichloro-piridin-2-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (5,6-dicloro-piridin2-il)-(2-propil-pirrolidin-2-il)-metanona, (5-cloro-piridin-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (5,6-dichloro-piridin-2il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4,5-dicloro-piridin-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (5,6-dichloro-piridin2-il)-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4,5-dicloro-piridin-2-il)-[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, [3(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-quinolin-2-il-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5il)-metanona, (4,5-dichloro-tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4-cloro-tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, benzo[b]tiofen-2-il-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3-Chloro-tiofen-2-il)-(3-propilpiperidin-3-il)metanona, (5-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-(3-etoximetilpirrolidin-3-il)-metanona, (3-etoximetil-pirrolidin-3-il)-(5-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona, (6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(4,5-dichloro-tiofen-2-il)-metanona, (4,5-Dichloro-thiophan-2-il)-((S)-3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4,5-dichloro-tiofen-2-il)-((R)-3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-[3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-(3-isobutil-pirrolidin-3il)-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (4,5-dichloro-tiofen-2-il)-(3isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (5-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (5-Chloro-benzo[b]tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, benzo[b]tiofen-2-il-((S)-3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-((R)-3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, ((S)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(4,5-dichloro-tiofen-2-il)-metanona, ((R)-3-butil-pirrolidin-3-il)-(4,5-dichloro-tiofen2-il)-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-[3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (7-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4-Fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-2-il[(R)-3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-[(S)-3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-[3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metanona, [3-(3,3-dimetiil-butil)-pirrolidin-3-il]-(5fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona, (3butil-pirrolidin-3-il)-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(7-fluoro-benzo[b]tiofen2-il)metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(7-fluoro-benzo[b]thioplien-2-il)-metanona, (4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-[3(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-(3-etilamino-pirrolidin-3-il)-metanona, (7-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (7-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-[3-(tetrahydro-piran-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-metanona, (4-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il)-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-(4propil-piperid-in-4-il)-metanona, (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, (4,5-dicloro-tiofen-2-il)-[4(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-metanona, benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-metanona, (4,5dichloro-tiofen-2-il)-((S)-3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (4,5-dichloro-tiofen-2-il)-((R)-3-isobutil-pirrolidin-3-il)metanona, (4-Chloro-5-metil-tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-3-il-(3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, (5-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-3-il-(3-etoximetil-pirrolidin3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-3-y1-(3-butil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-3-il-[3-(3-metil-butil)-pirrolidin-3il]-metanona, benzo[b]tiofen-3-il-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzo[b]tiofen-3-il-[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin3-il]-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(5-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona, (5-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-(3-isobutil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(5-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)metanona, benzo[b]tiofen-3-il-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, benzo[b]tiofen-3-il-[4-(3,3-dimetil-butil)piperidin-4-il]-metanona,(3-butil-pirrolidin-3-il)-(4-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona, (3-butil-pirrolidin-3-il)-(7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(7-fluoro-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona, (7-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (1H-indol-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, [3-(3,3dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(1H-indol-2-il)-metanona, (1H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, (1bencenesulfonil-1H-indol-2-il)-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(5fluoro-1H-indol-2-il)-metanona, (1H-indol-2-il)-[4-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-metanona, (4-butil-piperidin-4-il)-(1Hindol-2-il)-metanone, [4-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona, (1-bencenesulfonil-1H-indol-2-il)-(4iso-butil-piperidin-4-il)-metanona, [4-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-(1-metil-1H-indol-2-il)-metanona, [4-(3,3-dimetilbutil)-piperidin-4-il]-(1-metil-1H-indol-2-il)-metanona, (1H-indol-2-il)-(4-isobutil-piperidin-4-il)metanona,(2-butil-pirrolidin-2-il)-(1H-indol-2-il)-metanona,(4-cloro-1H-indol-2-il)-[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]metanona, (S-fluoro-1H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, (6-fluoro-1H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)metanona, (7-Fluoro-1H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)-metanona, (4-fluoro-1H-indol-2-il)-(4-propil-piperidin-4-il)metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-metanona, (1H-indol-2-il)((1R,2R,5R)-2-propil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-quinolin-2-il-metanona, (4-propil-piperidin-4-il)-quinolin-2-il-metanona, (5-cloro-quinolin-2-il)-[3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-metanona, [4(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-(4-metil-quinolin-2-il)-metanona, [3-(3,3-dimetil-butil)-pirrolidin-3-il]-(4-metil-quinolin-2il)-metanona, benzo[d]isotiazol-3-il-(3-butil-pirrolidin-3-il)-metanona, benzotiazol-2-il-(3-propil-pirrolidin-3-il)metanona, [4-cloro-5-(4-fluorofenil)-tiofen-2-il]-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona, (3-metil-benzo-[b]tiofen-2-il)-(3propil-pirrolidin-3-il)-metanona y (3-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-(3-propil-pirrolidin-3-il)-metanona.

23. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutica-mente aceptable.