DERIVADOS DE ESPIROINDOLINONA.
Un compuesto de las fórmulas **Fórmula** en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, 10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/061671.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: ZHANG, ZHUMING, LIU, JIN-JUN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 30 de Octubre de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D209/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › espirocondensados.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- C07D209/54 C07D 209/00 […] › espirocondensados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2364784_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a derivados de espiroindolinona, que actúan como antagonistas de las interacciones del mdm2 y por ello son útiles en su condición de agentes anticancerosos potentes y selectivos. Los compuestos presentes son de las fórmulas generales
**(Ver fórmula)**
H H
Ia y Ib en las que X, Y, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados que se definen a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la protección contra el desarrollo del cáncer. Guarda la integridad celular e impide la propagación de clones permanentemente dañados de 15 las células por inducción del paro de su crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un abanico de genes implicados en la regulación del ciclo celular y en la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular, que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 interviene en la degradación de la p52, dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen de la MDM2, aumentando de este modo el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control de realimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantienen a un nivel bajo en las células que proliferan normalmente. La MDM2 es además un cofactor de la E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular. La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) queda desregulada en muchos tipos de cáncer. Se ha constatado que los defectos moleculares que aparecen con frecuencia en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales de p53 de tipo salvaje podría conducir a la acumulación de la p53, paro del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas de la MDM2 pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 se fija también sobre la E2F en la región de fijación conservada, al igual que la p53 y activa la transcripción de la ciclina A, dependiente de la E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de p53.
35 Tal como se acaba de mencionar, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas siguientes:
**(Ver fórmula)**
H H
Ia y Ib
en las que:
X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, 40 Y es hidrógeno,
R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la
condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula Ia, en la que: X es halógeno, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y R1 y R3 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la
condición de que uno de R1/R3 sea un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones
adicionales.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula Ia en la que: X es flúor, cloro o bromo, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y uno de R1/R3 es un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones adicionales y el otro de
R1/ R3 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, arilo sustituido.
En todas las formas de ejecución de los compuestos de la invención, los sustituyentes del arilo son con preferencia halógeno (en particular Cl, F y Br), ciano (CN), alquilo inferior o alcoxi inferior.
Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-cianofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-bromofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(2-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2R,6S)-6'-cloro-2-(3-tienil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-fenilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-cloro-5-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, meso-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-tionil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metilpropil)-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metil-propenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-iso-propenilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1,1-dimetil-propil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(tert-butil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona y rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona.
El término “alquil” indica grupos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, incluidos los grupos que tienen de 1 a 7 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
**(Ver fórmula)**
H H
Ia o Ib
5 en las que
X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo,
Y es hidrógeno,
R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, 10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula
**(Ver fórmula)**
H
15 Ia de conformidad con la reivindicación 1, en la que X es halógeno, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y R1 y R3 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la 25 condición de que uno de R1/R3 sea un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones adicionales y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: X es flúor, cloro o bromo, Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y uno de R1/R3 es un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones adicionales y el otro de
R1/ R3 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido,, alquenilo C2-C6, alquenilo 35 C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona,
40 rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-cianofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-bromofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(2-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2R,6S)-6'-cloro-2-(3-tienil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona y rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-fenilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-cloro-5-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, meso-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-tionil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona y rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metilpropil)-espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metil-propenil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-iso-propenilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1,1-dimetil-propil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(tert-butil)espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona y rac-(1R,2S,6S)-6'-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2',4(1'H)-diona.
7. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de las fórmulas
**(Ver fórmula)**
H H
Ia o Ib
en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno,
40 R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 45
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de un medicamento.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que el medicamento es útil para el tratamiento o control de trastornos de 50 proliferación celular, incluidos los trastornos oncológicos.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que los trastornos oncológicos son tumores sólidos, incluidos los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
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