DERIVADOS DE DIAZA-ESPIROPIPERIDINA.

Compuestos de la formula general **Fórmula** en donde, A-B, es -CH2-CH2-,

-CH2-O-, u -OCH2; X, es hidrogeno o hidroxi; R1, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halogeno, alquilo C1-C7, ciano, CF3, -OCF3, alcoxi C1-C7, -SO2-alquilo C1-C7, o por heteroarilo, R2, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halogeno, alquilo C1-C7, CF3, o alcoxi C1-C7, R3, es hidrogeno o alquilo C1-C7;- n, es 1 o 2; en donde, arilo, significa un radical hidrocarburo aromatico ciclico, monovalente, consistente en uno o mas anillos condensados, en los cuales, por lo menos un anillo, es aromatico en su naturaleza, y en donde, el termino heteroarilo, significa un radical hidrocarburo aromatico ciclico, que contiene uno, dos o tres heteroatomos, seleccionados de entre el grupo consistente en oxigeno, azufre o nitrogeno, y sus sales farmaceuticamente activas

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde,

A-B, es -CH2-CH2-, -CH2-O-, u –OCH2; X, es hidrógeno ó hidroxi; R1, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, ciano, CF3, -OCF3, alcoxi inferior, -SO2-alquilo inferior, o por heteroarilo, R2, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, CF3, -OCF3, ó alcoxi inferior, R3, es hidroxi ó alquilo inferior; n, es 0, 1ó 2;

y a sus sales farmacéuticamente activas. La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, a composiciones farmacéuticas que las contengan, y su a su uso en el tratamiento de los trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula general I, son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que éstos tienen una buena selectividad al los inhibidores del transportador de glicina 2 (ClyT-2).

La esquizofrenia, es una devastadora y progresiva enfermedad neurológica, caracterizada por síntomas episódicos progresivos, tales como las delusiones, las alucinaciones, mediante trastornos y psicosis y síntomas negativos persistentes, tales como el efecto de abatimiento, el déficit de atención y la retirada o abandono social, y los deterioros cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). Durante décadas, la investigación, se ha centralizado en la hipótesis de la “hiperactividad dopaminérgica”, la cual ha conducido a intervenciones terapéuticas que involucran el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A y Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98). Este método farmacológico de enfocar la cuestión, está dirigida, de escasa forma, a los síntomas cognitivos y negativos, los cuales son los mejores predictores del desenlace o desarrollo funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 445,1).

Un modelo complementario de la esquizofrenia, es el que se propuso a mediados de los años 1960, basado en la acción psicotomimética, provocada por el sistema de glutamato, mediante compuestos tales como la fenciclidina (PCP), y agentes relacionados (cetamina), los cuales son antagonistas no competitivos de receptores NMDA. De una forma interesante, en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP, incorpora síntomas positivos y negativos, así como disfunciones cognitivas, pareciéndose así, de este modo, de una forma muy parecida, a la esquizofrenia, en pacientes. (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 y referencias aquí citadas). Adicio

40 nalmente, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1, exhiben anormalidades similares a aquéllas observadas en modelos farmacéuticamente inducidos de la esquizofrenia, que soportan un modelo, en el cual, la actividad reducida del receptor NMDA, tiene como resultado un comportamiento similar al de la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236).

La neurotransmisión del glutamato, de una forma particular, la actividad del receptor NMDA, juega un rol interpretati

45 vo crítico, en la plasticidad sinápica, el aprendizaje y la memoria, tal como los receptores NMDA, parece servir como un interruptor graduado para conseguir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Ratones transgénicos que sobrexpresaban la subunidad de NMDA NR2B, exhibían una plasticidad sináptica aumentada y una superior capacidad en el aprendizaje y la memoria (Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69).

Así, de este modo, si se encuentra implicado un déficit de glutamato en la patofisiología de la esquizofrenia, la transmisión aumentada de glutamato, de una forma particular, vía la activación del receptor de NMDA, predecirá ambos tipos de efectos mejoradores anti-psicóticos y cognitivos.

El aminoácido glicina, según se conoce, tiene por lo menos dos importantes funciones, en el CNS (ó SNC). Éste actúa como un aminoácido inhibitorio, enlazando a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, y éste influencia, también, la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato, para la función del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Mientras que, el glutamato se libera de una forma dependiente de la actividad, de los terminales sinápticos, la glicina, se encuentra aparentemente presente en un nivel más constante y parece modular / controlar el receptor, para su respuesta al glutamato.

Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor, es la consistente en influenciar la re-absorción en las sinapsas. Los transportadores neurotransmisores, retirando los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su tiempo de vida extracelular y, mediante ello, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends en Pharm. Sci., 23(8): 367-373).

Los transportadores de glicina, los cuales forman parte de la familia del sodio y del cloruro de los transportadores neurotransmisores, juegan un rol interpretativo importante en la terminación de la acciones glicinérgicas postsinápticas y el mantenimiento de la baja concentración de glicina extracelular, mediante la re-absorción de glicina hacia el interior de los terminales nerviosos presinápticos, y circundado finos procesos gliales.

Se han clonado dos distintos transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, los cuales dan lugar a dos transportadores con ~ 50% de homología de la secuencia de aminoácidos. El Gly-1, presenta cuatro isoformas que surgen de un corte y empalme alternativo y el uso alternativo de promotores (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de estas isoformas en el cerebro de los roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2, presenta, también, cierto grado de heterogeneidad. Se han encontrado dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b), en el cerebro de los roedores. Se conoce que, el GlyT-1, se encuentra localizado en el CNS y en tejidos periféricos, mientras que, el GlyT-2, es específico al CNS. El GlyT, tiene una distribución predominante glial y éste se encuentra no únicamente en áreas que corresponden a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también fuera de éstas en donde se ha postulado que se encuentran involucradas en la modulación de la función del receptor NMDA. (Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Así, de este modo, una estrategia para mejorar la actividad del receptor NMDA, es la de elevar la concentración de glicina en el micro entorno medioambiental de los receptores NMDA sinápticos, mediante la inhibición de transportador GlyT-1 (Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703).

Los inhibidores del transportador de glicina, son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades implicadas, son la psicosis, la esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), los trastornos psicóticos del humor, tal como el trastorno depresivo mayor grave, los trastornos del humor asociados con los trastornos psiquiátricos, tales como la manía aguda

o la depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos del humor asociados con la esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525535), trastornos cognitivos tales como las demencias, incluyendo la demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo al humano, los trastornos del déficit de atención y el dolor (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572).

Así, de este modo, el incremento de la activación de los receptores NMDA vía la inhibición de GlyT-1, puede conducir a agentes que tratan psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otros trastornos, en los cuales, se encuentran dañados los procesos cognitivos, tales como los trastornos del déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.

1. Compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

5 en donde,

A-B, es -CH2-CH2-, -CH2-O-, u –OCH2; X, es hidrógeno ó hidroxi; R1, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C7, ciano, CF3, -OCF3, alcoxi C1-C7, -SO2-alquilo C1-C7, o por heteroarilo, R2, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C7, CF3, ó alcoxi C1-C7, R3, es hidrógeno ó alquilo C1-C7; n, es 1 ó2; en donde, arilo, significa un radical hidrocarburo aromático cíclico, monovalente, consistente en uno o más anillos condensados, en los cuales, por lo menos un anillo, es aromático en su naturaleza,

y en donde, el término heteroarilo, significa un radical hidrocarburo aromático cíclico, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre ó nitrógeno,

y sus sales farmacéuticamente activas.

2. Compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en donde,

A-B, es -CH2-CH2-, ó -CH2-O-; X, es hidrógeno ó hidroxi; R1, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno , alquilo C1-C7, ciano, CF3, -OCF3, alcoxi C1-C7, -SO2-alquilo C1-C7, ó por heteroarilo, R2, es arilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, ó alcoxi C1-C7, R3, es hidrógeno; n, es 1;

y sus sales farmacéuticamente activas.

35 3. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, A-B es –CH2-CH2-.

4. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, R1 y R2, son ambos fenilo, opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C7, halógeno ó CF3.

40 5. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, los compuestos, son cis-rac-4-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4,5]de-can-1-ona,

cis-rac-4-fenil-8-(2-p-tolil-ciclohexil)-2,8-diaza-espiro[4,5]-decan-1-ona, cis-rac-8-[2-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-1-espiro[4,5] decan-1-ona, cis-rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[2-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona, cis-rac-4-(4-fluoro-fenil)-8-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclo-hexil]-2,8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona, 8-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4,5]decan-1-ona, 4-(4-fluoro-fenil)-8-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona, 4-(4-fluoro-fenil)-8-[2-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-2,8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona, 8-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-4-(4-fluoro-fenil)-2,8-diaza-espiro[4,5]decan-1-ona, ó 4-(4-fluoro-fenil)-8-trans-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-2,8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona.

6. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, X, es hidrógeno.

7. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, X, es hidroxi.

8. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, A-B, es –CH2-O-.

9. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, 15 procedimiento éste, el cual comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

para la obtención de un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

I para X = hidrógeno

en donde, los sustituyentes, son tal y como se definen anteriormente, arriba, ó b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de la fórmula R1Br 8 para la obtención de un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

I para X = hidroxi

en donde, los sustituyentes, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, o c) en caso deseado, separar las formas racémicas obtenidas, en los correspondientes enantiómeros, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto, según la reivindicación 1, siempre que se prepare mediante un procedimiento según se reivindi10 ca en la reivindicación 9, ó mediante un procedimiento equivalente.

11. Un medicamento que contiene uno o más compuestos, según se reivindica en la reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Un medicamento, según la reivindicación 11, para el tratamiento de enfermedades baseadas en el inhibidor de absorción de glicina.

15 13. Un medicamento, según las reivindicaciones 11 y 12, en donde, las enfermedades, son la psicosis, el dolor, la disfunción en la memoria y el aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia, y otras enfermedades, en las cuales, los procesos cognitivos, se encuentran dañados, tales como los trastornos del déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.

14. El uso de un compuesto, según se reivindica en la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos, para el tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción neurodegenerativa en la memoria y el aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia, y otras enfermedades, en las cuales, los procesos cognitivos, se encuentran dañados, tales como los trastornos del déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.