Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa cualquier un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes definidos como R1; Ar-, por ejemplo, puede ser, R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2; e incluye sus posibles estereoisómeros

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a ciertos derivados de carbazol, sus estereoisómeros, sus sales, su preparación y medicinas que los contienen. 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se cree que diversos trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., implican una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se localiza en el sistema nervioso central y periférico y se sabe que afecta a 10 muchos tipos de dolencias incluyendo trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento alimenticio, actividad sexual y regulación neuroendocrina entre otros. Los subtipos del receptor 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia del receptor 5-HT conocida incluye la familia 5-HT1 (por ejemplo, 5-HT1A), la familia 5-HT2 (por ejemplo, 5- HT2A) y los 15 subtipos 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.

El subtipo del receptor 5-HT6 se clonó por primera vez a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. 20 R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) acoplado positivamente a la adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en zonas del sistema 25 nervioso central (CNS), tanto en ratas como en el ser humano.

Los estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en el cerebro de rata usando ARNm indican la localización principal en las zonas de proyección de 5-HT incluyendo el cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; 30 Hoffinan, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles más altos de ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en

el tubérculo olfatorio, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, la circunvalación dentada, así como en las regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Los niveles más bajos de ARNm del receptor 5-HT6 se vieron en la capa granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amígdala y en la corteza cerebral. Las transferencias de Northern han revelado que el ARNm del receptor 5-HT6 5 parece estar exclusivamente en el cerebro, con poca evidencia de su presencia en los tejidos periféricos.

La alta afinidad de varios agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de la localización del ARNm en el cuerpo estriado, tubérculo olfatorio y el núcleo accumbens, sugiere que algunas acciones clínicas de estos 10 compuestos pueden mediarse a través de su receptor. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, junto a su intrigante distribución en el cerebro ha estimulado el interés significativo sobre nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar a dicho receptor. En la actualidad, no existen agonistas completamente 15 selectivos conocidos. Se hacen esfuerzos significativos para entender la posible función del receptor 5-HT6 en psiquiatría, la disfunción cognitiva, función y control motor, memoria, estado anímico y similares. A tal efecto, los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor 5-HT6 se buscan encarecidamente tanto como una ayuda en el estudio del receptor 5-20 HT6 como agentes potencialmente terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.

Existen muchos usos potencialmente terapéuticos para los ligandos 5-25 HT6 en seres humanos basándose en sus efectos directos y en las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida y diversos estudios con animales realizados hasta ahora. Preferentemente, los compuestos antagonistas de los receptores 5-HT6 se buscan como agentes 30 terapéuticos. Un uso potencialmente terapéutico de los moduladores de la función del receptor 5-HT6 es la mejora de la cognición y la memoria en

enfermedades humanas, tales como Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en importantes estructuras en el prosencéfalo, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens y la corteza cerebral sugieren una función del receptor en la memoria y la cognición ya que se sabe que estas áreas juegan una función vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M. 5 -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también soportan el uso potencial de la cognición (Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British 10 Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Los estudios han descubierto que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó de forma significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Se sabe que esta elevación selectiva de neuroquímicos implicada en la 15 memoria y la cognición sugiere firmemente una función de los ligandos 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Los estudios en animales de la memoria y el aprendizaje con un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido desvelaron algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of 20 Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).

Un uso potencialmente terapéutico relacionado para los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos por déficit de atención (ADD, también conocido como Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 25 parecen mejorar la actividad de las vías de dopamina nigrostriatal y ya que el ADHD se ha relacionado con anormalidades en el caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18 (15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos por déficit de atención. 30

La Publicación de patente internacional WO 03/066056 A1 informa de que el antagonismo del receptor 5-HT6 puede promover el crecimiento neuronal

en el sistema nervioso central de un mamífero. Otra Publicación de patente internacional WO 03/065046 A2 describe una nueva variante del receptor 5-HT6 humano, y propone que el receptor 5-HT6 humano está asociado con numerosos trastornos diferentes.

Los primeros estudios que examinan la afinidad de diversos ligandos del 5 SNC con utilidades terapéuticas conocidas o un fuerte parecido estructural para conocer fármacos sugieren una función de los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene alta afinidad para el subtipo del receptor 5-HT6. Además, varios antidepresivos clínicos también tienen alta afinidad para el 10 receptor y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).

Además, estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento incluyendo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of 15 Pharmacology, 1999, 127 Proc. Suplemento-131P; y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).

Juntos, los estudios anteriores sugieren firmemente que los compuestos 20 que son modulares del receptor 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas incluyendo: el tratamiento de enfermedades asociadas con un déficit en la memoria, cognición y aprendizaje, tales como Alzheimer y trastorno por déficit de atención; el tratamiento de trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia;...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa cualquier 5 un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes definidos como R1; Ar-, por ejemplo, puede ser,

10

R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2; e incluye sus posibles estereoisómeros. 15

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor de "n" es 1, representado a continuación

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor de "n" es 1 y el doble enlace está presente situado como se indica a continuación

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor para "n" es 2 como se indica a continuación

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el valor para "n" es 2 10 y también está presente un doble enlace como se indica a continuación

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo, naftilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo o 15 bencimidazolilo.

7. Un compuesto según la reivindicación , en el que R1 es un hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-

C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxialcoxi (C1-C3), hidroxialcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6).

8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo:

(9-Bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)dimetilamina; 5

9-[(4-Bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

9-[(4-Fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

9-[(4-Metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina;

[9-(3-Clorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[9-(4-Isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15

[9-(3-Trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[9-(4-Metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Bromo-9-(bencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;

[6-Bromo-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Bromo-9-(4-flourobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 25

[6-Bromo-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Bromo-9-(3-trifluotometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Bromo-9-(2-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-30 il]dimetilamina;

[6-Bromo-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-

il]dimetilamina;

[6-Cloro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Cloro-9-(3-triflurometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 5

[6-Cloro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Cloro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Cloro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina;

[6-Fluoro-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Fluoro-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15

[6-Fluoro-9-(4-isopropilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Fluoro-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Fluoro-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;

[6-Metoxi-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metoxi-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 25

[6-Metoxi-9-(4-metoxibencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metoxi-9-(4-bromobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metoxi-9-(4-fluorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-30 il]dimetilamina;

[6-Metoxi-9-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-

carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metiltio-9-bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metiltio-9-(4-metilbencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 5

[6-Metiltio-9-(4-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metiltio-9-(4-Fluorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Cloro-9-(2-bromobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-10 il]dimetilamina;

[6,8-Difluoro-9-(4-metilbencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6,8-Difluoro-9-(bencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; 15

[6-Bromo-9-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metiltio-9-(2,3-diclorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina;

[6-Metiltio-9-(4-metoxibencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-20 il]dimetilamina;

[6-Metiltio-9-(3-clorobencenosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il]dimetilamina; un estereoisómero del mismo; y una sal del mismo.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

25

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la línea discontinua "----" representa un doble enlace opcional; Ar representa cualquier un grupo cualquiera seleccionado entre fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes independientes que se definen como R1; Ar-, por ejemplo, 5 puede ser,

R1 representa una o múltiples sustituciones en el anillo benceno, e incluye un hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalcoxi (C3-C6); R representa 10 hidrógeno o alquilo (C1-C3); "n" representa un número entero, cualquiera de 1 ó 2; e incluye sus posibles estereoisómeros; comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto un compuesto de fórmula (a), en el que todos los sustituyentes, tales como n, R1, R y Ar son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) anterior, con un derivado de sulfona de fórmula (b): 15

en la que, Ar es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) anterior; y Lg X representa un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o yodo); en presencia de una base y un disolvente inerte adecuados a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula (I). 20

10. Un proceso según la reivindicación 9, que comprende opcionalmente:

1. Convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I)

2. Eliminar cualquier grupo protector; o

3. Formar una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de un trastorno del 5 sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6 en un paciente que necesita del mismo, por ejemplo, un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo o un trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención o trastorno obsesivo compulsivo, ictus o trauma craneal, trastorno alimentario u obesidad. 10

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

13. Un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como un medicamento. 15

14. Uso del compuesto de fórmula (I), según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6.

20