DERIVADOS DE BETA-CARBOLINA Y USO FARMACÉUTICO CONTRA LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD.

Derivados de beta-carbolina y su uso farmacéutico contra la depresión y la ansiedad La presente invención se refiere a derivados de ß-carbolina novedosos, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente la invención proporciona un compuesto de fórmula I en forma de sal de adición de ácido o base libre (agente de la invención). En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, mediante lo cual un compuesto de fórmula II en la que R1 es un grupo de fórmula R4 y R5 son hidrógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III 2   en la que R2 y R3 son (C1)alcoxi(C2)alquilo, y los compuestos de fórmula I así obtenidos se recuperan en forma de sal de adición de ácido o base libre. La reacción puede efectuarse según métodos conocidos, por ejemplo tal como se describe en el ejemplo 1. El tratamiento final de las mezclas de reacción según el procedimiento anterior y la purificación de los compuestos así obtenidos pueden llevarse a cabo según procedimientos conocidos. Las sales de adición de ácido pueden producirse a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa. Los compuestos de fórmula II y III se conocen o pueden prepararse según procedimientos conocidos, por ejemplo según el documento WO 99/64420 para los compuestos de fórmula II. Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, a continuación en el presente documento denominados agentes de la invención, presentan propiedades farmacológicas valiosas cuando se someten a prueba in vitro usando cultivos celulares que expresan receptores de somatostatina (factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF) y en animales, y son por tanto útiles como productos farmacéuticos. En particular los agentes de la invención muestran alta afinidad por receptores de somatostatina. Más particularmente son antagonistas selectivos en receptores sst3 de somatostatina, denominados anteriormente receptores SSTR-3 (véase Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88), tal como se determina en estudios de segundo mensajero y unión a radioligando [véanse por ejemplo K. Kaupmann et al., FEBS Letts. 1993, 331: 53-59. S. Siehler et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1999, 360: 488-499] en los que presentan afinidad selectiva por receptores sst3 con valores de pKd de entre aproximadamente 7,5 y 9,0, y actúan como antagonistas con valores de pKi de aproximadamente 7,5 a 9,0 (S. Siehler & D. Hoyer, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1999: 360: 510- 521). Los agentes de la invención son por tanto útiles para el tratamiento en ansiedad, depresión, fobia social, trastornos de pánico, GAD (trastornos de ansiedad generalizada), OCD (trastornos obsesivos compulsivos), trastornos de estrés postraumático, trastornos somatoformes, trastornos de personalidad, ADHD (trastornos de déficit de atención e hiperactividad), trastornos bipolares, esquizofrenia, incluyendo síntomas negativos, enfermedades neurodegenerativas tales como trastornos de memoria/aprendizaje, demencia, deterioro de la memoria asociado con la edad, demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT), para el tratamiento de tumores y para trastornos vasculares y enfermedades inmunitarias, tal como se confirma en una gama de pruebas convencionales tal como se indica a continuación: En la prueba de exploración social a dosis de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg v.o., los agentes de la invención aumentan el tiempo de contacto social de ratas de manera similar a ansiolíticos clásicos tales como benzodiazepinas, por ejemplo clordiazepóxido o antagonistas de NK1 (Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C, Regulatory Peptides. 2000; 96, 7-16). Además, en la prueba de ratón intruso [Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (supl. B) 4-7], los agentes de la invención aumentan la investigación social y reducen la ambivalencia defensiva en el ratón intruso tratado a dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg s.c., lo que sugiere un perfil antimaníaco similar a carbamazepina y litio, un perfil neuroléptico similar a clozapina y un perfil ansiolítico similar a diazepam. En la hipertermina inducida por estrés y el paradigma de laberinto en cruz elevado en ratones [Lecci et al., Psychopharmacology 101:255-261 (1990) y Rodgers R.J. Behav. Pharmacol. 8: 477-496 (1998), respectivamente] los agentes de la invención redujeron el aumento de la temperatura corporal y aumentaron el tiempo transcurrido en los brazos abiertos, respectivamente. Están, por tanto, indicados para el tratamiento de trastornos de ansiedad y trastornos de pánico. Sin embargo, a diferencia de las benzodiazepinas, los compuestos de la invención no deterioran la memoria tal como se mide en la prueba de evitación pasiva, un paradigma en el que se ha detectado deterioro de la formación de memoria por ejemplo mediante benzodiazepinas, antagonistas del receptor NMDA de glutamato o antagonistas muscarínicos (Venable N; Kelly PH, Psychopharmacology; 1990: 100, 215-21). A dosis de aproximadamente 0,3 a 3 mg/kg v.o., los agentes de la invención aumentan el comportamiento de exploración de los ratones en la mitad abierta de la plataforma con una mitad cerrada, un modelo que predice la actividad ansiolítica (Psychopharmacology, 1986, 89:31-37). En el mismo modelo de plataforma con una mitad cerrada, los agentes de la invención, a las dosis indicadas anteriormente, también aumentan la vigilancia de los ratones. 3   Los compuestos están por tanto indicados para el tratamiento de depresión, esquizofrenia y demencia, en particular de demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT). Los agentes de la invención a 0,03-3 mg/kg v.o. potencian el aprendizaje/memoria en ratones tal como se mide en la prueba de reconocimiento social similar a oxiracetam o bloqueadores GABAB (Thor D.H. y Holloway W.R.J. Comp. Physiol. Psychol. 1982; 96: 1000-1006. Mondadori C. et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229). Además, los agentes a 0,03-0,3 mg/kg v.o. aumentaron significativamente los índices tanto de reconocimiento como de discriminación en ratas en una situación no social usando la prueba de reconocimiento de objetos (ORT, Ennaceur A y Delacour J. Behav Brain Res 1988; 31: 47-59), similar a rivastigmina (Exelon®). Los compuestos están por tanto indicados para el tratamiento de alteraciones cognitivas y trastornos de memoria/aprendizaje. Los efectos positivos sobre la retención/adquisición de memoria combinados con los componentes sociotrópicos que presentan los agentes de la invención sugieren que estos demostrarán ser útiles en el tratamiento de ADHD y diversos tipos de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Además, a dichas dosis agudas los agentes de la invención aumentan el comportamiento agresivo (ataques, persecuciones, mordeduras) en la prueba de situación de parejas apareadas en ratones [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 1994: 55: (9) [Supl. B] 4-7]. Puesto que tal como se mencionó anteriormente atenúan adicionalmente los comportamientos defensivos en la prueba de ratón intruso, los agentes de la invención presentan un perfil etofarmacológico que es muy similar al de clozapina y en cierta medida al de agentes antimaníacos (litio, carbamazepina, valproato). Por tanto, están indicados para el tratamiento de trastornos afectivos incluyendo trastornos bipolares por ejemplo psicosis maníaco-depresivas, estados psicóticos extremos, por ejemplo manía, esquizofrenia y cambios de humor excesivos en los que se desea estabilización del comportamiento. Además, los compuestos están indicados en estados de ansiedad, ansiedad generalizada así como estrés social y agorafobia, así como aquellos estados de comportamiento caracterizados por retraimiento social, por ejemplo síntomas negativos [Dixon A.K. Brit. J. Med. Psychol. 71: 417-445; Dixon A.K., Fisch H.U. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 1990: 23; 345-358] y trastornos de estrés postraumático. Los agentes de la invención muestran efectos de tipo antidepresivo en ratas, similares a desipramina o fluoxetina cuando se administran de manera subcrónica (10-30 mg/kg, v.o.) en la prueba de natación forzada. (Porsolt, R.D. et al. Nature. 1977: 266, 730-732) y también producen efectos de tipo antidepresivo en el ratón, similar a fluoxetina (Porsolt, R.D. et al. Nature 1977: 266, 730-732). Finalmente, estos agentes, cuando se administran una vez al día durante 14 días, (0,3-30 mg/kg v.o.), revierten tanto la hiperactividad característica de ratas bulbectomizadas cuando se colocaron por primera vez en un ambiente estresante y novedoso como la actividad total, similar a imipramina y desipramina. (Song C y Leonard BE. Hum. Psychopharmacol 1994; 9: 135-146). Conjuntamente,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es (R)-1,1-bis-etoximetil-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-ß-carbolina, en forma de sal de adición de ácido o base libre. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o base libre, para su uso como producto farmacéutico. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o base libre, para su uso en el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares. 4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o base libre, en asociación con un portador o diluyente farmacéutico. 5. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o base libre y una segunda sustancia farmacológica, para su administración secuencial o simultánea. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o base libre, para su uso como producto farmacéutico para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares. 7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o base libre, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastornos bipolares. 8