DERIVADOS DE BENZOFURANO COMOMODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES DE ANDRÓGENOS (MSRA).

Derivados de benzofurano como moduladores selectivos de receptores de andrógenos (MSRA) La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por los receptores de andrógenos. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia y como anticonceptivo masculino, y/o como potenciador de la función masculina. Los andrógenos son las hormonas esteroideas anabólicas de animales, que controlan la masa muscular y esquelética, la maduración del sistema reproductor, el desarrollo de características sexuales secundarias y el mantenimiento de la androfertilidad. En las mujeres, la testosterona se convierte en estrógeno en la mayoría de los tejidos diana, pero en sí los andrógenos pueden desempeñar una función en la fisiología normal de la mujer, por ejemplo, en el cerebro. El andrógeno principal encontrado en suero es la testosterona y esta es el compuesto eficaz en tejidos tales como testículos y pituitaria. En la próstata y en la piel, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por la acción de la 5-reductasa. La DHT es un andrógeno más potente que la testosterona porque se une más fuertemente a los receptores de andrógenos. Al igual que todas las hormonas esteroideas, los andrógenos se unen a un receptor específico dentro de las células de tejidos diana, en este caso el receptor de andrógenos. Este es un miembro de la familia de factores de transcripción de receptores nucleares. La unión de andrógenos al receptor lo activa y hace que este se una a sitios de unión del ADN adyacentes a genes diana. A partir de ahí interacciona con proteínas coactivadoras y factores de transcripción básicos para regular la expresión del gen. Por tanto, mediante su receptor, los andrógenos producen cambios en la expresión de genes en las células. Estos cambios finalmente tienen consecuencias sobre el rendimiento metabólico, la diferenciación o proliferación de las células que son visibles en la fisiología del tejido diana. Aunque durante algún tiempo, desde el punto de vista clínico, se han usado moduladores de la función de receptores de andrógenos tanto los compuestos esteroideos (Basaria, S., Wahlstrom, J. T., Dobs, A. S., J. Clin Endocrinol Metab (2001), 86, págs. 5108-5117; Shahidi, N. T., Clin Therapeutics, (2001), 23, págs. 1355-1390) como los no esteroideos (Newling, D. W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), páginas 776-784) poseen inconvenientes significativos relacionados con sus parámetros farmacológicos, incluyendo ginecomastia, mastalgia y hepatotoxicidad. Además, en pacientes que reciben terapia de anticoagulación usando coumarinas se han observado interacciones fármacofármaco. En Morris, J. J., Hughes, L. R., Glen, A. T., Taylor, P.J., J. Med. Chem. (1991), 31, págs. 447-455, se describe el diseño de una serie de antiandrógenos de anilida. Sin embargo, pacientes con sensibilidad a anilina podrían verse comprometidos por los metabolitos de antiandrógenos no esteroideos. Los agonistas y antagonistas no esteroideos del receptor de andrógenos son útiles en el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades. Más particularmente, en el tratamiento del cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné, podrían emplearse agonistas del receptor de andrógenos. Los antagonistas del receptor de andrógenos podrían emplearse en anticoncepción masculina, potenciación de la función masculina, así como el tratamiento del cáncer, SIDA, caquexia y otros trastornos. Sin embargo, existe una necesidad de antagonistas no esteroideos, de molécula pequeña, del receptor de andrógenos. A continuación se describe una nueva serie de derivados de indol como moduladores del receptor de andrógenos. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) X es O R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)a; 2 E05732623 04-11-2011   a es un número entero de 0 a 4; R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(R A )2, -S(O)0-2-(alquilo inferior),-SO2-N(R A )2, -N(R A )-C(O)-(alquilo inferior), -N(R A )-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada R A se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R 2 es -(CH2)1-4-Z-R 6 ; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4- Z-R 6 ; en la que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en - S(O)0-2-, -O- y -O-C(O)-; en la que cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en la que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(R A )2; con la condición de que cuando Z sea O entonces R 6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R 4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R 7 sea hidrógeno y R 2 sea hidrógeno, entonces R 3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (II) en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR 1 ; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -SO2-(alquilo inferior), -SO2-fenilo, -SO2-tolilo, -(CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-CN, -(alquilo inferior)-C(O)-O- (alquilo inferior), -(alquilo inferior)-O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, - C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(R A )2, -S(O)0-2-(alquilo inferior), - SO2-N(R A )2, -N(R A )-C(O)-(alquilo inferior), -N(R A )-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada R A se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y... [Seguir leyendo]

X es O; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C (O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(R A )2,- -S(O)0-2-(alquilo inferior), -SO2-N(R A )2, -N(R A )-C(O)-(alquilo inferior), -N(R A )-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en el que cada R A se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R 2 es -(CH2)1-4-Z-R 6 ; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4- Z-R 6 ; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-S(O)0-2-, -O- y -O-C(O)- ; en el que cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en el que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, solo o como parte de un grupo sustituyente esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2- N(R A )2; en el que "inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono con la condición de que cuando Z sea O entonces R 6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R 4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R 7 sea hidrógeno y R 2 sea hidrógeno, entonces R 3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior y carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 2 es -(CH2)1-4-Z-R 6 y en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en -S-, -SO- y -SO2-. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R 2 es -(CH2)1-4-Z-R 6 y en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -O-C(O)-. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, el alquenilo inferior o el alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 3; R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior),-C (O)-(alcoxi inferior), , -NH-C(O)-(alquilo inferior), -NH-C(O)-(trifluorometil) y fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; 104   R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R 2 es -(CH2)-Z-R 6 ; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, -(CH2)1-2- Z-R 6 ; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -S(O)0-2-, -O- y -O-C(O)-; en el que cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior)-; en el que el arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior o -S(O)0-2-(alquilo inferior); con la condición de que cuando Z sea O, entonces R 6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R 4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R 7 sea hidrógeno y R 2 sea hidrógeno, entonces R 3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior y carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 X es O; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con - Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 3; R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, -NHC(O)-CF3, -C(O)-(alcoxi inferior) y fenilo sustituido con un halógeno; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R 2 es -(CH2)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, -(CH2)1-2- Z-R 6 ; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-O-, -S-, -SO-, -SO2- y -O- C(O)-; en el que cada R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y -(alquilo inferior)-heteroarilo; en el que el arilo o heteroarilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 X es O ; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, -CH=GH2, -CCH, ciano y -CC-Si(CH3)3: a es un número entero de 0 a 3; R 5 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro, amino, -NHC(O)-CF3, metoxicarbonilo y 3-clorofenilo; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -Si(CH3)3; R 2 es -CH2-S-etilo; - R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, trifluorometilo, -CH2-O-(4-cianofenilo), -CH2- O-(3-nitrofenilo), -CH2-O-(3-trifluorometil-1-4-nitro-fenilo), -CH2-S-metilo, -CH2-S-etilo, -CH2-S-butilo, -CH2-Spropilo, -CH2-S-isopropilo, -CH2-S-isobutilo, -CH2-S-alilo, -CH2-S-fenilo, -CH2-S-(2-clorofenilo); -CH2-S-(4clorofenilo), -CH2S-(4-fluorofenilo), -CH2-S-(4-metoxifenilo), -CH2S-(4-carboxifenilo), -CH2-S-(4-hidroxifenilo), - CH2-S-(4-nitrofenilo), -CH2-S-(4-aminofenilo), -CH2-S-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-S-(3,4-diclorofenilo), CH2-S- (2,2,2-trifluoroetilo), -CH2S-bencilo, -CH2-S-ciclopentilo, -CH2S-ciclohexilo, -CH2-S-(2-tienil-metilo), -CH2-S-(2furil-metilo), -CH2S-(2-piridil-metilo), -CH2-SO-etilo, -CH2-SO-fenilo,-CH2-SO-(3,4-diclorofenil),-CH2-SO-(2,2,2trifluoroetil),-CH2SO-bencilo,-CH2-SO2-metilo, -CH2-SO2-etilo, -CH2SO2-propilo, -CH2SO2-(4-fluorofenilo), - CH2SO2-(4-hidroxifenilo), -CH2SO2-(4-aminofenilo), -CH2SO2-(4-dimetilaminofenilo), -CH2SO2-(4-metoxifenilo), - CH2SO2-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO2-bencilo, -CH2CH2-S-metilo, -CH2CH2-SO-metilo, -CH2CH2-SO2-metilo, CH2-O-C(O)-(2-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(3-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4fluorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-nitrofenilo), CH2-O-C(O)-(4-metil-fenilo), -CH2O-C(O)-(4-metoxi-fenilo), -CH2-O- C(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-t-butil-fenilo), -CH2-O-C(O)-fenilo, -CH2-O-C(O)-(3,4-dicloro-fenilo),   -CH2O-C(O)-(2,6-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-dimetil-amino-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-bifenilo), -CH2-O-C(O)-(2piridilo), -CH2-O-C(O)-(3-piridilo) y -CH2-O-C(O)-(5-cloro-6-benzotienilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 8. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. Un compuesto, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia. 10. El uso de un compuesto, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de andrógenos. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, anticoncepción masculina y potenciación de la función masculina, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1. 106