DERIVADOS DE AZABICICLOALCANO ÚTILES COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula** en la que, R 1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, benciloxicarbonilo, cianoalquilo C1-6, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, fenoxicarbonilo, -NR 3 R 4 , (NR 3 R 4 )alquilo C1-4 y (NR 3 R 4 )carbonilalquilo C1-4; R 2 está presente como H u OH; ----- es un doble enlace opcional, en el que cuando ----- es un doble enlace, R 2 está ausente; A es un arilo seleccionado entre fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo y tetrahidronaftilo, en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquinilo C2-6, carboxi, carboxil-alquilo C1-6, ciano, ciano- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, halocicloalquil C3-6-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, halocicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, formilo, formil-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, mercapto, mercaptoalquilo C1-6, nitro, trifenilmetilo (tritilo), un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes metilo, en la que dicho heteroarilo está seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazolilo, - C(NH)NR 3 R 4 , -NR 3 R 4 , -alquil C1-4(NR 3 R 4 ), -CO(NR 3 R 4 ), -alquil C1-4CO(NR 3 R 4 ), -S(O)2 NR 3 R 4 , - NR 5 S(O)2R 6 , -C(NR 5 )NR 6 R 7 , -CH2C(NR 5 )NR 6 R 7 , -C(NOR 5 )R 6 , -C(NCN)R 5 , -C(NNR 5 R 6 )R 7 , - S(O)2OR 5 , -S(O)2R 5 , fenilo y fenil(CH2)nO, en la que dicho fenilo o fenil(CH2)nO está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en la que dicho alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o en el que dos sustituyentes en átomos adyacentes de dicho arilo representan juntos opcionalmente -OCH2CH2-, -OCH2CH(OH)-, - OCH2CH2O- o -OCH2O-; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilcarbonilo C1-4; R 5 , R 6 y R 7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo y fenilalquilo C1-4; n es 0, 1 ó 2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que modulan la neurotransmisión promoviendo la liberación de neurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina y norepinefrina. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos o sales 5 farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y su uso en terapia, en la que dichos compuestos son capaces de unirse a y modular receptores nicotínicos de acetilcolina en un mamífero.

Antecedentes de la invención 10

Los receptores de acetilcolina modulan la liberación de neurotransmisores, tales como, por ejemplo, dopamina, norepinefrina, acetilcolina y serotonina de diferentes regiones del cerebro. Mediante dicha acción, los receptores de acetilcolina participan en la modulación de la función neuroendocrina, respiración, humor, control y función motora, enfoque y atención, concentración, memoria y cognición y los mecanismos de abuso de sustancias. 15

Se ha demostrado que los ligandos para receptores de acetilcolina tienen efectos en la atención, cognición, apetito, abuso de sustancias, memoria, función extrapiramidal, función cardiovascular, dolor, motilidad y función gastrointestinal. La distribución de receptores de acetilcolina que unen nicotina, es decir, receptores nicotínicos de acetilcolina, están esparcidos en el cerebro, incluyendo los ganglios basales, sistema límbico, corteza cerebral y núcleos del 20 cerebro medio y cerebelo. En la periferia, la distribución incluye músculo, ganglios autónomos, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) pertenecen a la familia de canales iónicos regulados por ligando de los receptores neurotransmisores. En el tejido neuronal y periférico, los nAChR poseen una estructura pentamérica que consiste en 5 subunidades de 25 proteínas que rodean un canal iónico central. Se han identificado cinco subunidades neuromusculares (, , , , ), diez subunidades  periféricas o neuronales (1 a 10) y tres subunidades  periféricas o neuronales (2 a 4). Estas subunidades se combinan para formar receptores pentaméricos de tres formas: en primer lugar, con estequiometría homomérica 5[], por ejemplo, 7 a 9; en segundo lugar, con estequiometría heteromérica 2[]3[], por 30 ejemplo, combinaciones de subunidades 1 a 6 y 2 a 4; y en tercer lugar, la estequiometría 2[]1[]1[]1[/] observada en receptores neuromusculares.

La nicotina modula múltiples subtipos neuronales, periféricos y neuromusculares de nAChR. A la vez que demuestra efectos beneficiosos en varias enfermedades neuronales mediadas por nAChR, la nicotina también demuestra varios efectos secundarios indeseables 35

en sistemas cardiovascular, gastrointestinal y neuromuscular. Se apreciará que existe la necesidad de compuestos que puedan modular de forma selectiva un grupo individual o específico de nAChR.

El documento WO 2005/007655 describe compuestos azapolicíclicos heteroarilo condensados que se unen a sitios de receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales 5 específicos. Se dice que estos compuestos son útiles para modular la función colinérgica y por lo tanto son adecuados para reducir la adicción a nicotina y tratar una serie de trastornos asociados con la función colinérgica.

En el documento WO 2004/016604 se desvelan compuestos azabicíclicos como agentes activos del sistema nervioso central útiles para el tratamiento del dolor. Éstos incluyen 10 compuestos de fórmula:

en la que R es un arilo o heterociclo.

El documento WO 01/44243 describe diazabicicloalcanos y en particular derivados de heteroaril-diazabiciclo[3.3.1]nonano de fórmula general: 15

en la que R' representa hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo fluorescente; y R1 representa un grupo mono- o poli-heterocíclico opcionalmente sustituido. En el documento WO 02/096911 se desvelan compuestos de heteroaril-diazabiciclo[3.3.1]nonano similares como ligandos colinérgicos. 20

El documento WO03/004493 desvela una fórmula genérica relacionada con compuestos con un sistema de anillos aromáticos unidos covalentemente a un grupo azabicíclico de fórmula:

en la que R representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 25 arilo y aralquilo.

Existe la necesidad de proporcionar nuevos compuestos que puedan actuar como agonistas de nAChR, mostrando una alta afinidad de unión a los mismos. Además, existe la

necesidad de proporcionar agonistas de nAChR que puedan modular de forma selectiva un grupo individual o específico de nAChR y al hacerlo amplíen la gama de compuestos disponibles para el tratamiento de trastornos de mamíferos asociados con los mismos, minimizando al mismo tiempo el potencial de que dichos compuestos ejerciten efectos secundarios. En particular, el solicitante identifica la necesidad de proporcionar nuevos 5 agonistas selectivos de los receptores nicotínicos de acetilcolina 42.

Por lo tanto, el problema técnico objetivo tratado por la presente invención se refiere a la provisión de nuevos agentes que puedan unirse a, y modular, los receptores nicotínicos de acetilcolina 42.

Sumario de la invención 10

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que,

R1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, benciloxicarbonilo, cianoalquilo 15 C1-6, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, fenoxicarbonilo, -NR3R4, (NR3R4)alquilo C1-4 y (NR3R4)carbonilalquilo C1-4;

R2 está presente como H u OH;

- ---- es un doble enlace opcional, en el que cuando ----- es un doble enlace, R2 está ausente; 20

A es un arilo seleccionado entre fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo y tetrahidronaftilo,

en la que dicho arilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilcarbonilo 25 C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquinilo C2-6, carboxi, carboxil-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, halocicloalquil C3-6-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, halocicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, formilo, formil-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, mercapto, mercaptoalquilo C1-6, nitro, trifenilmetilo (tritilo), un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres 30

sustituyentes metilo, seleccionándose dicho heteroarilo entre furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazolilo, -C(NH)NR3R4, -NR3R4, -alquil C1-4(NR3R4), -CO(NR3R4), -alquil C1-4CO(NR3R4), -S(O)2NR3R4, -NR5S(O)2R6, -C(NR5)NR6R7, -CH2C(NR5)NR6R7, -C(NOR5)R6, -C(NCN)R5, -C(NNR5R6)R7, -S(O)2OR5, -5 S(O)2R5, fenilo y fenil(CH2)nO, en la que dicho fenilo o fenil(CH2)nO opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en la que dicho alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o en el que dos sustituyentes en los átomos adyacentes de dicho arilo juntos representan opcionalmente -OCH2CH2-, -OCH2CH(OH)-, -OCH2CH2O- o -OCH2O-; 10

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilcarbonilo C1-4; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo y fenilalquilo C1-4;

n es 0, 1 ó 2.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que 15 contienen un compuesto de acuerdo con la invención y, por lo tanto, en un segundo aspecto,...

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que, 5

R1 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, benciloxicarbonilo, cianoalquilo C1-6, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, fenoxicarbonilo, -NR3R4, (NR3R4)alquilo C1-4 y (NR3R4)carbonilalquilo C1-4;

R2 está presente como H u OH;

- ---- es un doble enlace opcional, en el que cuando ----- es un doble enlace, R2 está 10 ausente;

A es un arilo seleccionado entre fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo y tetrahidronaftilo,

en la que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-4, alcoxi 15 C1-6-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquinilo C2-6, carboxi, carboxil-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, halocicloalquil C3-6-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, halocicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, formilo, formil-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, mercapto, mercaptoalquilo C1-6, 20 nitro, trifenilmetilo (tritilo), un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes metilo, en la que dicho heteroarilo está seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazolilo, -C(NH)NR3R4, -NR3R4, -alquil C1-4(NR3R4), -CO(NR3R4), -alquil C1-4CO(NR3R4), -S(O)2 NR3R4, -25 NR5S(O)2R6, -C(NR5)NR6R7, -CH2C(NR5)NR6R7, -C(NOR5)R6, -C(NCN)R5, -C(NNR5R6)R7, -S(O)2OR5, -S(O)2R5, fenilo y fenil(CH2)nO, en la que dicho fenilo o fenil(CH2)nO está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en la que dicho alquilo C1-3 o alcoxi C1-3

opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o en el que dos sustituyentes en átomos adyacentes de dicho arilo representan juntos opcionalmente -OCH2CH2-, -OCH2CH(OH)-, -OCH2CH2O- o -OCH2O-;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilcarbonilo C1-4; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo y fenilalquilo 5 C1-4;

n es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es a fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre 10 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquinilo C2-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, formilo, formilalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, mercapto, mercaptoalquilo C1-6, nitro, trifenilmetilo (tritilo), furilo, tienilo, 15 pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazolilo, -C(NH)NR3R4, -NR3R4, -alquil C1-4(NR3R4), -CO(NR3R4), -alquil C1-4CO(NR3R4), -S(O)2NR3R4, -NR5S(O)2R6, -C(NR5)NR6R7, -CH2C(NR5)NR6R7, -C(NOR5)R6, -C(NCN)R5, -C(NNR5R6)R7, -S(O)2OR5, -S(O)2R5, fenilo y fenil(CH2)nO, en el que dicho fenilo o fenil(CH2)nO está 20 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor y ciano; o en el que dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes de dicho arilo representan juntos opcionalmente -OCH2CH2-, -OCH2CH(OH)-, -OCH2CH2O- o -OCH2O-.

25

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que

R1 es H, alcoxicarbonilo C1-3, alquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxi o hidroxialquilo C1-3;

A es un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre amida, alquenilo C2-4, alcoxi C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, alquilo C1-3, alquilcarbonilo C1-3, alquilcarboniloxi C1-3, alquiltio C1-3, alquinilo 30 C2-4, carboxi, carboxialquilo C1-3, ciano, cianoalquilo C1-3, formilo, formilalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-3, mercapto, mercaptoalquilo C1-3, nitro, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazolilo, fenilo y fenil(CH2)nO, en la que dicho fenilo o fenil(CH2)nO opcionalmente sustituido 35

con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor y ciano, en el que n = 0, 1 ó 2.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

R1 es H, alquilo C1-3 o hidroxi. 5

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

R1 es H o metilo;

A es un fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, 10 isopropiloxi, benciloxi, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi, 4-clorofenoxi, 4-cianofenoxi y 4-fluorofenoxi.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

A es un grupo fenilo seleccionado entre 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-15 difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cianofenilo y 3-metoxifenilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto tiene la Fórmula III:

20

en la que X se selecciona entre

un alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-4, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquinilo C2-6, carboxi, carboxialquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-4, en la que dicho cicloalquil C3-6-alquilo C1-4 25 o cicloalquil C3-6-alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; formilalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, carboxi, mercapto, mercaptoalquilo C1-6, nitro, trifenilmetilo (tritilo), -C(NH)NR3R4, -NR3R4, -alquil C1-4(NR3R4), -CO(NR3R4), -alquil C1-4CO(NR3R4), -S(O)2NR3R4, -NR5S(O)2R6, -

C(NR5)NR6R7, -CH2C(NR5)NR6R7, -C(NOR5)R6, -C(NCN)R5, -C(NNR5R6)R7, -S(O)2OR5, -S(O)2R5, un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes metilo, seleccionándose dicho heteroarilo entre furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y tetrazolilo, fenilo y fenil(CH2)nO, en la que dicho 5 fenilo o fenil(CH2)nO opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en la que dicho alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor;

Y se selecciona entre ciano, hidrógeno, flúor, cloro y bromo;

R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; 10

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilcarbonilo C1-4;

R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo y fenilalquilo C1-4.

15

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que

X se selecciona entre alquilo C1-3, alquenilo C2-4, alcoxi C1-3, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, alcoxicarbonil C1-3-alquilo C1-3, alquilcarbonilo C1-3, alquilcarboniloxi C1-3, alquiltio C1-3, alquinilo C2-4, carboxi, ciano, cianoalquilo C1-3, ciclopropilo, ciclopropilalquilo C1-3, ciclopropilalcoxi C1-3, en el que dicho alquilo C1-3, alcoxi C1-3, 20 ciclopropilalquilo C1-3, ciclopropilalcoxi C1-3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre flúor y cloro; formilalquilo C1-3, halógeno, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo C1-3, mercapto, mercaptoalquilo C1-3, nitro, -C(NH)NR3R4, -NR3R4, -alquil C1-3(NR3R4), -CO(NR3R4), -alquil C1-3CO(NR3R4), -S(O)2NR3R4, -NR5S(O)2R6, -C(NR5)NR6R7, -CH2C(NR5)NR6R7, -C(NOR5)R6, -C(NCN)R5, -C(NNR5R6)R7, -S(O)2OR5 -25 S(O)2R5, un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes metilo, en el que dicho heteroarilo está seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, fenilo y fenil(CH2)nO, en el que dicho fenilo o fenil(CH2)nO está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados 30 independientemente entre flúor, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi, en el que dicho metilo, etilo, metoxi o etoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor;

Y se selecciona entre ciano, hidrógeno, fluoro y cloro;

R1 se selecciona entre metilo e hidrógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3 y 35

alquilcarbonilo C1-3;

R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3;

n es 0 ó 1.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que 5

X se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CONH2, acetilo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciclopropilalquilo C1-3 y ciclopropilalcoxi C1-3, en el que dicho alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciclopropilalquilo C1-3 o ciclopropilalcoxi C1-3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un heteroarilo opcionalmente sustituido con un metilo, seleccionándose dicho heteroarilo entre furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y piridinilo; 10

Y se selecciona entre ciano, hidrógeno y flúor, en el que X e Y son distintos de hidrógeno;

R1 es hidrógeno.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que

X se selecciona entre flúor, metoxi, etoxi, acetilo, -CONH2, 2-fluoro-etoxi, 2,2-difluoro-etoxi, 15 2,2,2-trifluoro-etoxi y ciclopropil-metoxi o un heteroarilo seleccionado entre 1-imidazolilo, 5-isoxazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo y 5-tiadiazolilo, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con un metilo;

Y es flúor.

20

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia. 25

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o prevención de una o más afecciones en un ser humano seleccionadas entre enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable, distonia espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprúe 30 celíaco, bolsitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones a productos químicos, dependencias de, o adicciones a, la nicotina (o productos de 35

tabaco), alcohol, benzodiazopinas, barbitúricos, opioides o cocaína, cefalea, migraña, ictus, lesión cerebral traumática (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, alteración cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, epilepsia de ausencia petit mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de déficit de 5 atención con hiperactividad (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), síndrome de las piernas inquietas (RLS), alteración cognitiva leve, mejora cognitiva en esquizofrenia, síntomas extrapiramidales inducidos por drogas, trastorno conductual, trastorno de oposición, ansiedad en fumadores compulsivos, riesgo cardiovascular en el embarazo, eyaculación retardada, emesis, diarrea, adicción a los chicles de nicotina, impedimento del sueño, isquemia y 10 síndrome de Tourette.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento o prevención del dolor en un ser humano.