DERIVADOS DE ACILAMINOTIAZOL Y SU APLICACIÓN COMO INHIBIDORES DE BETA-AMILOIDE.

Derivados de acilaminotiazol y su aplicación como inhibidores de ß-amiloide La presente invención tiene por objeto derivados de acilaminotiazol, su preparación y su utilización en terapéutica. Se conocen ya los compuestos derivados de acilaminotiazol, descritos en los documentos WO03/014095 A y WO2004/033439 A, inhibidores de la formación del péptido ß-amiloide (ß-A4). Existe todavía la necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la formación del péptido -amiloide ( -A4). Los compuestos de la invención responden a este objetivo. La presente invención tiene como primer objeto compuestos que responden a la fórmula general (I): en la que, R1 representa ya sea un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C1-6, un tioalquilo C1-6, un tiofeno o un fenilo; ya sea un cicloalquilo C3-7, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo; estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi, un benciloxi o un trifluorometilo; R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1-3, un alquilo C1-3, un cicloalquilo C3-7, un grupo alquilo O-C(O)-C1-6 , o R2 y R'2 forman en conjunto un grupo oxo; R3 representa bien un átomo de hidrógeno, bien un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi, un cicloalquilo C1-6 o un alcoxi C1-3; R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-7, un trifluorometilo, un grupo L o un grupo Z ; G representa un alquilo C1-7 o un enlace sencillo ; M representa un cicloalquilo C3-7, un fenilo, un naftilo o un piridinilo, estando el grupo M opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un alquilo C1-3, un alcoxi C1-3, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un -O-CHF2 ; J representa un átomo de hidrógeno o un grupo -Y-K ; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno-C1-4-, -O-alquileno-C1-4-, alquileno--C1-4-O- o -N(W)-, estando el grupo alquileno-C1-4- opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 ; W representa ya sea un átomo de hidrógeno, ya sea un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un fenilo, ya sea un fenilo; K representa un grupo fenilo o piridinilo, estando el grupo K opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un alquilo C1-3, un alcoxi C1-3, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un -O-CHF2 ; con la condición de que al menos un grupo R4 o R5 represente un grupo Z ; Z representa un grupo CN, SO2NR6R7, o un grupo heteroaromático ; estando dicho grupo hreteroaromático opcionalmente sustituido con un grupo R8 ; representando R8 bien un alquilo C1-4 él mismo opcionalmente sustituido con un CN, un fenilo o un fenoxi ; bien un fenilo ; estando dichos grupos fenilo y fenoxi opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C1-3, un alcoxi C1-3, un trifluorometilo ; 2   R6 y R7 representan, independientemente entre sí, bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7, un cicloalquenilo C3-7, alcoxi C1-3, un fenilo, un naftalenilo, un morfolinilo o un piridinilo ; bien un cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, un fenilo o un indanilo ; estando dichos grupos ciclialquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, fenilo, naftalenilo, morfolinilo, piridinilo e indanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alquilo C1-3, un hidroxi, un alcoxi C1-3, un fenilo o un átomo de halógeno ; o R6 y R7, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridinio, azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, morfolinio o benzopiperidinio. Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los cuales: R1 representa un alquilo C1-6 o un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno ; y/o R2 y R'2 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo ; y/o R3 representa un alquilo C1-6 ; y/o R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-7, un trifluorometilo, un grupo L o un grupo Z ; G representa un alquilo C1-7 o un enlace sencillo ; y/o M representa un fenilo eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno; y/o J representa un átomo de hidrógeno o un grupo -Y-K ; y/o Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -O-alquileno C1-4- ; y/o K representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C1-3, un trifluorometilo ; con la condición de que al menos un grupo R4 o R5 represente un grupo Z ; y/o Z representa un grupo CN, SO2NR6R7, o un grupo heteroaromático ; estando dicho grupo hreteroaromático opcionalmente sustituido con un grupo R8 ; representando R8 bien un alquilo C1-4 él mismo opcionalmente sustituido con un fenilo ; bien un fenilo ; y/o R6 y R7 representan, independientemente entre sí, bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un fenilo o con un naftalenilo ; bien un fenilo o un indanilo ; estando dichos grupos fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alcoxi C1-3, un fenilo o un átomo de halógeno ; o R6 y R7, con el átomo de nitrógeno que los lleva forman un ciclo benzopiperidino. Los compuestos para los cuales a la vez R1, R2, R'2, R3, R4, R5, G, M, J, Y, K, Z, R6, R7 et R8 son tales como los definidos en el primer subgrupo de compuestos anteriores, forma un segundo subgrupo. Entre los compuestos de fórmula general (I), y de los subgrupos anteriores, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: R1 representa un alquilo C1-4, con preferencia un isopropilo o un terc-butilo, o un fenilo sustituido con dos átomos de flúor; y/o R2 y R'2 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo ; y/o R3 representa un alquilo C1-4, con preferencia un metilo, etilo o propilo; 3   En el marco de la presente invención, se entiende por: Ct-z donde t y z pueden tomar los valores de 1 a 7, pudiendo presentar una cadena carbonada de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1-3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono, C3-6 una cadena carbonada que puede tener de 3 a 6 átomos de carbono,...... alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 1átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ..... con preferencia un metilo, etilo, propilo o 1-metiletilo; alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno C1-3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, isopropileno, propileno; cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-7 representa una cadena carbonada cíclica de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, con preferencia ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquenilo, un grupo alquilo cíclico mono- o poliinsaturado, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo C3-7 representa una cadena carbonada cíclica mono- o poliinsaturada de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, con preferencia un ciclopentenilo o ciclohexenilo; tioalquilo, un grupo S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada ; alcoxi, un grupo O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada ; átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo ; « R2 y R2' forman juntos un grupo oxo », el grupo tal como: grupo heteroaromático: un grupo aromático cíclico que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Como ejemplos de grupos heteroaromáticos, se pueden citar los grupos oxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzoxazolilo... Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Cuando el carbono que lleva R2 y R'2 y/o el carbono que lleva a R3 son asimétricos,... [Seguir leyendo]

R1 representa ya sea un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi C1-6, un tioalquilo C1-6, un tiofeno o un fenilo; ya sea un cicloalquilo C3-7, un tiofeno, un benzotiofeno, un piridinilo, un furanilo o un fenilo; estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo por uno a tres sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un hidroxi, un metilendioxi, un fenoxi, un benciloxi o un trifluorometilo; R2 y R'2 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi C1-3, un alquilo C1-3, un cicloalquilo C3-7, un grupo alquilo O-C(O)-C1-6 , o R2 y R'2 forman en conjunto un grupo oxo; R3 representa bien un átomo de hidrógeno, bien un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un hidroxi, un cicloalquilo C1-6 o un alcoxi C1-3; R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-7, un trifluorometilo, un grupo L o un grupo Z ; G representa un alquilo C1-7 o un enlace sencillo ; M representa un cicloalquilo C3-7, un fenilo, un naftilo o un piridinilo, estando el grupo M opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un alquilo C1-3, un alcoxi C1-3, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un -O-CHF2 ; J representa un átomo de hidrógeno o un grupo -Y-K ; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo alquileno-C1-4-, -O-alquileno-C1-4-, alquileno--C1-4-O- o -N(W)-, estando el grupo alquileno-C1-4- opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 ; W representa ya sea un átomo de hidrógeno, ya sea un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un fenilo, ya sea un fenilo; K representa un grupo fenilo o piridinilo, estando el grupo K opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un alquilo C1-3, un alcoxi C1-3, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un -O-CHF2 ; con la condición de que al menos un grupo R4 o R5 represente un grupo Z ; Z representa un grupo CN, SO2NR6R7, o un grupo heteroaromático ; estando dicho grupo hreteroaromático opcionalmente sustituido con un grupo R8 ; representando R8 bien un alquilo C1-4 él mismo opcionalmente sustituido con un CN, un fenilo o un fenoxi ; bien un fenilo ; estando dichos grupos fenilo y fenoxi opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C1-3, un alcoxi C1-3, un trifluorometilo ; R6 y R7 representan, independientemente entre sí, bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-7, un cicloalquenilo C3-7, alcoxi C1-3, un fenilo, un naftalenilo, un morfolinilo o un piridinilo ; bien un cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, un fenilo o un indanilo ; estando dichos grupos ciclialquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, fenilo, naftalenilo, morfolinilo, piridinilo e indanilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alquilo C1-3, un hidroxi, un alcoxi C1-3, un fenilo o un átomo de halógeno ; o 39   R6 y R7, con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un ciclo aziridinio, azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, morfolinio o benzopiperidinio. en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 representa un alquilo C1-6 o un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno ; R2 y R'2 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo ; R3 representa un alquilo C1-6 ; R4 y R5 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-7, un trifluorometilo, un grupo L o un grupo Z ; G representa un alquilo C1-7 o un enlace sencillo ; M representa un fenilo eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno; J representa un átomo de hidrógeno o un grupo -Y-K ; Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -O-alquileno C1-4- ; K representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un alquilo C1-3, un trifluorometilo ; con la condición de que al menos un grupo R4 o R5 represente un grupo Z ; Z representa un grupo CN, SO2NR6R7, o un grupo heteroaromático ; estando dicho grupo hreteroaromático opcionalmente sustituido con un grupo R8 ; representando R8 bien un alquilo C1-4 él mismo opcionalmente sustituido con un fenilo ; bien un fenilo ; R6 y R7 representan, independientemente entre sí, bien un átomo de hidrógeno, bien un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un fenilo o con un naftalenilo ; bien un fenilo o un indanilo ; estando dichos grupos fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre un alcoxi C1-3, un fenilo o un átomo de halógeno ; o R6 y R7, con el átomo de nitrógeno que los lleva forman un ciclo benzopiperidino; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato. 3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque : R1 representa un alquilo C1-4, con preferencia un isopropilo o un terc-butilo, o un fenilo sustituido con dos átomos de flúor; R2 y R'2 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo ; R3 representa un alquilo C1-4, con preferencia un metilo, etilo o propilo; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.   4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa que consiste en realizar un acoplamiento peptídico del 2-amino-tiazol de fórmula (III) con el acilaminoácido de fórmula (II) en las que R1, R2, R'2, R3, R4, R5 son tales como las definidas en la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa consistente en realizar un acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula (IV) con Ia amina de fórmula (VI) en las que R1, R2, R'2, R3, R4, R5 son tales como las definidas en la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 6. Medicamento caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable. 7. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el estado de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente. 8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para su utilización para tratar una patología en la que un inhibidor de la formación del péptido -amiloide -A4 aporta un beneficio terapéutico. 9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para su utilización para tratar la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la enfermedad de Parkinson, la angiopatía amiloide, los trastornos cerebro-vasculares, las demencias fronto-temporales y la enfermedad de Pick, las demencias postraumáticas, las patologías asociadas procesos de neuroinflamación, la enfermedad de Huntington y/o el síndrome de Korsakov. 41