DERIVADOS DE 3-HETEROARIL(AMINO O AMIDO)-1-(BIFENIL O FENILTIAZOLIL)CARBONILPIPERIDINA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE OREXINA.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que X-R1 representa -N(H)-pirimidinilo,

en el que dicho pirimidinilo no está sustituido o está monosustituido, seleccionándose el sustituyente de alquilo (C1-4) o halógeno, o X-R1 representa -NH-C(O)-heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona de benzofuranilo e imidazo[2,1-b]-tiazolilo, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono-, di- o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente de alquilo (C1-4); A representa un grupo fenilo o tiazolilo, en el que el fenilo o tiazolilo no está sustituido o está monosustituido con alquilo (C1-4); B representa un grupo fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono- o disustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), trifluorometilo, ciano y halógeno; o una sal de dicho compuesto

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La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piperidina de fórmula (I) y a su uso como medicamentos. La invención también se refiere a aspectos que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y, de forma específica, a su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Las orexinas (orexina A u OX–A y orexina B u OX–B) son nuevos neuropéptidos encontrados en 1998 por dos grupos de investigación, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a proteína G (receptores OX1 y OX2). El receptor de orexina–1 (OX1) es selectivo por OX–A, y el receptor de orexina–2 (OX2) puede unirse a OX–A además de a OX–B. Se encuentra que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas, lo que sugiere una función fisiológica para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento alimentario (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585). Por otro lado, se ha observado también que las orexinas regulan estados de sueño y vigilia que abren nuevos enfoques potencialmente terapéuticos a la narcolepsia, así como a insomnio y otros trastornos relacionados con el sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437–45 1).

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías tales como trastornos distímico, del estado de ánimo, psicótico y de ansiedad; diabetes y trastornos del apetito, el olfato, la ingesta de comida o ingesta de líquidos; enfermedades del hipotálamo; ritmos biológico y circadiano alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios idiopáticos; parasomnias; hipertrofia prostática benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y otras enfermedades relacionadas con disfunciones del sistema de orexinas general.

La presente invención proporciona derivados de piperidina, que son antagonistas no peptídicos de los receptores de la orexina humana. Estos compuestos son en particular de uso potencial en el tratamiento de, por ejemplo, trastornos de la alimentación, trastornos de la ingesta de líquidos, trastornos del sueño o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

Hasta la fecha, se conoce que varios compuestos de bajo peso molecular tienen una posibilidad de antagonizar bien OX1 u OX2 de forma específica, o ambos receptores al mismo tiempo. En el documento WO01/096302 se divulgan derivados de piperidina útiles como antagonistas del receptor de orexina.

En el documento EP 1484327 se describen compuestos heterocíclicos nitrogenados útiles para una enfermedad para la cual es eficaz la inhibición del canal de sodio. En el documento WO 2006/011042 se describen derivados de cicloamino 1,3–sustituidos útiles como antagonistas del receptor de la histamina–3.

i) La presente invención consiste en compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

X–R1 representa –N(H)–pirimidinilo, en el que dicho pirimidinilo no está sustituido o está monosustituido, seleccionándose el sustituyente de alquilo (C1–4) o halógeno, o

X–R1 representa –NH–C(O)–heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona de benzofuranilo e imidazo[2,1–b]– tiazolilo, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono–, di– o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente de alquilo (C1–4); A representa un grupo fenilo o tiazolilo, en el que el fenilo o tiazolilo no sustituido o monosustituido con alquilo (C1–4);

B representa un grupo fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono– o disustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo, ciano y halógeno. En esta solicitud de patente, una flecha muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación

**(Ver fórmula)**

es el grupo 5–(4–fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–ilo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétrico. Los compuestos de Fórmula (I) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, de preferencia, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de una forma conocida por un experto en la técnica.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro o bromo, de preferencia flúor o cloro.

El término “alquilo (C1–4)”, solo o combinado, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo (C1–4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n–butilo, isobutilo, sec– butilo o terc–butilo. Se prefieren metilo y etilo.

El término “alcoxi (C1–4)”, solo o combinado, se refiere a un grupo de fórmula alquil (C1–4)–O– en el que el término “alquilo (C1–4)” tiene el significado dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n–propoxi, isopropoxi, n–butoxi, iso– butoxi, sec–butoxi o terc–butoxi. Se prefieren metoxi y etoxi.

El grupo fenilo puede estar no sustituido o mono– o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo, ciano y halógeno. En el caso de que “A” represente “fenilo” el término significa preferentemente un grupo fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está monosustituido con alquilo (C1–4). En especial, el grupo fenilo no está sustituido. Además de los sustituyentes antes citados, el grupo “A” también está sustituido con el sustituyente “B”, en el que B está preferentemente unido en posición orto al punto de unión del grupo carbonilo que une A al resto de la molécula.

En el caso de que “B” represente “fenilo” el término significa preferentemente un grupo fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono– o disustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo, ciano y halógeno. Más preferentemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo y halógeno. En una realización adicional preferente, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, flúor y cloro.

En el caso de que “A” y “B” representen ambos “fenilo”, la combinación “A–B” significa preferentemente un grupo bifenilo que no está sustituido para “A” y que no está sustituido o está mono–, di– o trisustituido para “B”, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo y halógeno, en especial de alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4) y halógeno. Otros ejemplos preferentes de sustituyentes para “B" son metilo, metoxi y flúor. Ejemplos de tales grupos bifenilo “A–B” son:

**(Ver fórmula)**

El grupo tiazolilo como se define para “A”, puede estar con sustituido o monosustituido con alquilo (C1–4). De preferencia, el grupo tiazolilo está monosustituido con metilo. Además de los sustituyentes citados antes, el grupo “A” también está sustituido con el sustituyente “B”, en el que B está unido preferentemente en posición orto al punto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 en la que

X–R1 representa –N(H)–pirimidinilo, en el que dicho pirimidinilo no está sustituido o está monosustituido, seleccionándose el sustituyente de alquilo (C1–4) o halógeno, o X–R1 representa –NH–C(O)–heterociclilo, en el que el heterociclilo se selecciona de benzofuranilo e imidazo[2,1–b]–tiazolilo, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está independientemente mono–, di– o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes

10 independientemente de alquilo (C1–4);

A representa un grupo fenilo o tiazolilo, en el que el fenilo o tiazolilo no está sustituido o está monosustituido con alquilo (C1–4);

B representa un grupo fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono– o disustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo, ciano y

15 halógeno;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el centro estereogénico en posición 3 del anillo de piperidina está en la configuración absoluta (R)

**(Ver fórmula)**

20 o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que

A representa un grupo fenilo o tiazolilo, en el que el fenilo o tiazolilo no está sustituido o está monosustituido con alquilo (C1–4); y

B representa un grupo fenilo, en el que el fenilo está mono– o disustituido, seleccionándose los sustituyentes 25 independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1–4), alcoxi (C1–4), trifluorometilo y halógeno; o una sal de dicho compuesto.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que

A representa un grupo tiazolilo, en el que el tiazolilo no está sustituido o está monosustituido con alquilo (C1–4); B representa un grupo fenilo, en el que el fenilo está mono– o disustituido, seleccionándose los sustituyentes 30 independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo, flúor y cloro; o una sal de

dicho compuesto.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que

X–R1 representa –N(H)pirimidinilo, en el que dicho pirimidinilo está monosustituido, seleccionándose el sustituyente de alquilo (C1–4) o halógeno, o

X–R1 representa –NH–C(O)imidazo[2,1–b]–tiazolilo, en el que dicho imidazo[2,1–b]–tiazolilo está mono–, di– o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente de alquilo (C1–4); o una sal de dicho compuesto.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R1 representa imidazo[2,1–b]–tiazolilo, en el que dicho imidazo[2,1–b]–tiazolilo no está sustituido o está mono–, di–

o trisustituido, seleccionándose los sustituyentes independientemente de alquilo (C1–4); o una sal de dicho compuesto.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que X representa NH–C(O);

o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionado del grupo que consiste en: (R)–Bifenil–2–il–[3–(5–bromo–pirimidin–2–ilamino)–piperidin–1–il]–metanona; (R)–[3–(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–piperidin–1–il]–(4'–metoxi–bifenil–2–il)–metanona; (R)–[3–(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–piperidin–1–il]–(2'–fluoro–bifenil–2–il)–metanona; (R)–[3–(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–piperidin–1–il]–(3'–fluoro–bifenil–2–il)–metanona; (R)–[3–(5–Bromo–pirimidin–2–ilamino)–piperidin–1–il]–(3',4'–dimetil–bifenil–2–il)–metanona; {1–[5–(4–Fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}amida del ácido (R)–benzofuran–4–carboxílico ; [1–(2–Metil–5–m–tolil–tiazol–4–carbonil)–piperidin–3–il]–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico; {1–[5–(4–Fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–Metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–

carboxílico; [1–(2–Metil–5–p–tolil–tiazol–4–carbonil)–piperidin–3–il]–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–carboxílico; {1–[5–(4–Etil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–

carboxílico;

{1–[5–(3–Fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5– carboxílico; {1–[2–Metil–5–(3–trifluorofenil)–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–

carboxílico;

{1–[5–(3–Cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5– carboxílico; {1–[5–(3–Metoxi–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–

carboxílico;

{1–[5–(2–Fluoro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5– carboxílico; {1–[5–(2–Cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–

carboxílico;

{1–[5–(3,4–Dimetil–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbon–il]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol– 5–carboxílico ácido; {1–[5–(4–Cloro–fenil)–2–metil–tiazol–4–carbonil]–piperidin–3–il}–amida del ácido (R)–6–metil–imidazo[2,1–b]tiazol–5–

carboxílico; y