Un compuesto de Fórmula (II):**Fórmula** o un estereoisómero, tautómero, sal farmaceúticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

el anillo A se selecciona entre: como alternativa, el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona entre: R1, R1a R1b, R1c, R1d, y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con 10 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, C( NH2)=N (OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-morfolin-4ilo, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)rnaftilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-4 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1,4diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo y como alternativa, R1a y R1b o R1d y R1e se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R5 es fenilo sustituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, S( O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(alquil C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre, N, NR11, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; como alternativa, dos grupos R5a unidos a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo e indolilo; R12 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, ( CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo y piperazinilo; en el que dicho alquilo y fenilo están sustituidos con 0-2 Rg; dicho heterociclo de 5 a 10 miembros está sustituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)r-fenilo carbociclo sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, F, OCF3, CF3; -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, ( CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, ( CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor,- (CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, ( CRfRf)rNR12R13, -(CH2)rC(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-4 Re; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que está presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C310 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, -(CH2)r-ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, ( CH2)rNR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)rC(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2- alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquil C1-4)3, alquil C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o - (CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que está presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C( O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, ( CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H o alquilo C1-6; n, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos heteroarilo y análogos de los mismos, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos para tratar enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor P2Y1.

Antedentes de la invención

Los purinoreceptores se unen a y se activan por una diversidad de purinas ribosiladas (nucleótidos) y no ribosiladas (nucleósidos). Esta diferencia se ha usado para clasificar estos receptores en dos amplios grupos: los receptores P1 (A1, A2a, A2b y A3), que se unen a y se activan por el nucleósido adenosina y los receptores P2, que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que se activan por una amplia diversidad de nucleótidos que incluyen ATP, ADP, UTP y UDP. Los receptores P2 adicionalmente pueden subdividirse en dos tipos de receptores distintos; los receptores P2X ionotrópicos que median el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP y la familia de receptores P2Y metabotrópicos que son receptores acoplados a proteína G. En los seres humanos, la familia de receptores P2Y generalmente se considera que consiste en siete miembros distantemente relacionados; P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12 y P2Y13, (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2000, 52, 187-9). Además, se ha considerado un octavo receptor, P2Y14, por alguno que es un miembro de esta clase aunque no responde a nucleótidos ribosilados y se activa mediante UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).

Diversos estudios han sugerido que moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión véase Burnstock,

G. y Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), incluyendo diabetes, cáncer, CF y tratamiento de lesión por reperfusión isquémica (Abbracchio M.P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y1, la mayoría ubícuos entre los órganos humanos (Jassens R; Communi D.; Pirotton S. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en microglía (Norenberg W. y col.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942950) y en astrocitos (Salter M.W. y Hicks J. L. J.Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglía y/o astrocitos mediante receptores P2Y y conduce directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se piensa que la microglía y los astrocitos desempeñan una función en el avance de la enfermedad de Alzheimer y/o otras enfermedades inflamatorias del SNC tal como ictus y esclerosis múltiple.

Dos miembros de la familia P2Y, P2Y1, y P2Y12, son de particular interés al haberse observado ahora que ambos actúan como importantes receptores de ADP en plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070). El ADP es un activador clave de plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas desempeña una función esencial en la formación de trombos en condiciones de elevada cizalla tales como las observadas en la circulación arterial. Además, datos más recientes han sugerido que la activación plaquetaria también puede desempeñar una función en la mediación de formación de trombos a menor cizalla tal como la observada en la circulación venosa. El ADP activa plaquetas por interacción simultáneamente con P2Y1, y P2Y12, para producir dos señales intracelulares individuales que establecen sinergia entre sí para producir la activación plaquetaria completa (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 273, 2030-4). La primera señal surge de la activación del receptor P2Y1, conducida por ADP, y puede rastreare más fácilmente midiendo el aumento transitorio del Ca+2 intracelular libre. Parece que esta señal media la reacción de cambio de forma inicial y que inicia el procedimiento de activación plaquetaria. La segunda señal parece derivar de la activación del ADP del receptor P2Y12 y sirve para consolidar el procedimiento y producir una agregación plaquetaria irreversible. El uso de tres inhibidores de P2Y1 estructuralmente relacionados pero distintos, (A3P5P, A3P5PS y A2P5P) (Daniel, J. L. y col. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9; Savi, P. y col. FEBS Letters 1998, 422, 291-5; Hechler, B. y col. Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66.) en el que se publicó por primera vez la observación de que la inhibición de la actividad de P2Y1 en solitario podría bloquear la agregación conducida por ADP independientemente del receptor P2Y12. Aunque con frecuencia se piensa que la inhibición de la reactividad plaquetaria es una prueba sólida de una actividad antitrombótica, estos agonistas carecen de las propiedades farmacológicas necesarias para estudios in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad de P2Y1 conduciría a un efecto antitrombótico in vivo la describieron Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 718-23, en un modelo de tromboembolismo inducido por tromboplastina usando un ratón nuligénico (knock-out) para P2Y1 y el antagonista de P2Y1, MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Estos resultados se ampliaron posteriormente para incluir la inhibición de trombosis venosa y arterial en la rata (Lenain, N. y col. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y se confirmaron por un segundo laboratorio usando un ratón nuligénico (knock-out) para P2Y1 derivado independientemente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202). Considerados en su conjunto, estos datos sugieren que el descubrimiento de nuevos antagonistas de P2Y1 con características farmacéuticas mejoradas, podría tener utilidad significativa en el tratamiento de una diversidad de trastornos tromboembólicos.

Reconocimiento de la Técnica Anterior

BESENMANN Y COL: BENSEMANN Y COL: "Creation of hydrgen bonded ID networks by co-crystallization of N, Nbis(2-pyridyl) aryldiamines with dicarboxylic acids" ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 1, Nº. 8, 2003, págs. 1425-1434 desvela la preparación y estructuras cristalinas de complejos de las diaminas en cuestión con

5 ácidos dicarboxílicos o ácido escuárico.

Shiojima y col.; BCSJA8; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 45; 1973; 2549 desvelan (4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-[2-(4dimetilamino-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-iloxi)-fenil]-amina.

Matsuo, Masaaki; Taniguchi, Kiyoshi; Katura, Yousuke; Kamitani; Toshiharu; Veda, Ikuo; CPBTAL; Chem. Pharm. Bull.; EN; 33; 10; 1985; 4409-4421 desvelan 2-(2-fenoxifenilamino)imadazol(1H-imidazol-2-il)-(2-fenoxi-fenil)-amina, el documento FR-A-1 342 550 describe un procedimiento para la diacetilación de S-triazinas y también desvela el compuesto 2-(N-o-fenoxi-fenil-N-acetil)-amino 4-(N-benzoil)-amino-1,3,5-triazina.

Tomita; Takase; YKKZAJ; Yakugaku Zasshi; 75; 1955; 1077, 1079; Chem. Abstr; 1956; 5618 desvelan la (2fenoxifenil)-tiazol-2-il-amina.

Sumario de la invención

15 La presente invención proporciona nuevos compuestos heteroarilo que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y1 incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos para su uso en la modulación de reactividad plaquetaria.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

La presente invención también proporciona nuevos derivados tiazol y oxazol para su uso en terapia para otras 30 patologías que son responsables de la modulación de la actividad de P2Y1.

1. Un compuesto de Fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmaceúticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: el anillo A se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

como alternativa, el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R1, R1a R1b, R1c, R1d, y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con

10 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, C(NH2)=N (OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-morfolin-4ilo, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)rnaftilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-4 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, azetidinilo,

15 pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1,4diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo y

**(Ver fórmula)**

como alternativa, R1a y R1b o R1d y R1e se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb;

como alternativa, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo

o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R5 es fenilo sustituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(alquil C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre, N, NR11, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; como alternativa, dos grupos R5a unidos a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo e indolilo;

R12

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo y piperazinilo; en el que dicho alquilo y fenilo están sustituidos con 0-2 Rg; dicho heterociclo de 5 a 10 miembros está sustituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)r-fenilo carbociclo sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, F, OCF3, CF3; -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, (CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, (CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor,- (CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, (CRfRf)rNR12R13, -(CH2)rC(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-4 Re; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que está presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C310 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, -(CH2)r-ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CH2)rNR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)rC(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquil C1-4)3, alquil C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que está presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H o alquilo C1-6; n, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: el anillo A es

**(Ver fórmula)**

R1a y R1b, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3; -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc,

10 C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-morfolinilo), -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb; -(CH2)r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,4-diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolinilo, o

15 como alternativa, el anillo A es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, -(CH2)rfenilo

20 sustituido con 0-2 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo y piridilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OH, OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor, o -CO(4-morfolinilo); Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, F, CF3, -OCF3, OH, -CHO2OH,

25 CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, CO2H,-CH2CH2CO2H, CO2Me, CH2CH2CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N(Me)Et, NO2, -SO2Me, OBn, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo o morfoliniletilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

30 el anillo A se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R1c es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CF3, C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)rnaftilo sustituido con 0-3 Rb, -C(Me)2(CH2)r-piperazinilo sustituido con 0-3 Rb, C(Me)2(CH2)rCO-piperazinilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piperdinilo, piperazinilo, benzotienilo, isoindolinilo y tetrahidroisoquinolinilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, -O(CH2)2OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor, SPh, fenoxi sustituido con 0-2 Re o benzoxi sustituido con 0-2 Re;

5 Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, alcoxilo C1-4, F, Cl, CF3, -OCF3, OH, CH2OH, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2, -SO2Me, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, CH(Ph)2, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-furilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-tienilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-tiazolilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-imidazolilo sustituido con 0-2 Re, piperazinilo sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-piridinilo sustituido con 0-2 Re; y

10 Re es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, F, Cl, CN o Bn.

4. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que:

el anillo A se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R1d y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)ORc,

15 C(O)NR12R13. -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb,- (CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, isoxazolilo, benzotienilo y 1,3benzodioxolilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OMe o N(Me)Bn; y

20 Rb es, independientemente cada vez que está presente, Me, F, Cl, Br, CH2OH, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, NO2, -SO2Me, 2-CH2NH2-Ph, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo, -(CH2)r-pirrolidinilo, -(CH2)r-tetrazolilo, (CH2)r-piperidinilo, -(CH2)r-azepanilo, -(CH2)r-morfolinilo, -(CH2)r-piperazinilo, -(CH2)r-(4-Bn-piperazinilo) o (CH2)r-tetrahidroisoquinolinilo.

5. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que:

25 el anillo A se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R1d y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, CN, -C(O)ORc, NR12R13 o -C(O)NR12R13, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb;

R11

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor,

30 (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcicloalquilo C3-6 con 0-2 Rb, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo y indolilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, ORc, SRc, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13,

35 (CRfRf)rC(O)NR12R13 o alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor; y Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CN, (CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2 o -SO2Me.

6. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIa):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1a es H, Me, Et, i-Pr, neopentilo, vinilo, 1-Me-vinilo, ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, Br, CF3, -C(NH2)=N(OH), -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, COMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, CH2CO2Et, CN, -N(Me)Et, -N(CH2CH2OMe)2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, 5 CH2NH(t-Bu), -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(i-Bu), -CH2N(Me)(t-Bu), CH2N(Me)ciclohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH (Me)Ph,CH2N(Me)(CH2)2Ph,-CH2N(Me)(CH2)3Ph,-CH2N(Me)(CH2-piridin-3-il),-CONH2,-CONHMe,-CON-HEt, -CONHPr, CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-piridin-2-ilo), -CONH(CH2-piridin-3-ilo), -CONH(CH2CH2piridin-3-ilo), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), -CON (Me)Bn, 10 CON(Me)(CH2)2OH, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-piridin-3-ilo), -CH2CON(Me)Et, SO2-morfolin-4-ilo, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(15 CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2-NMe2)-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 3CO2H-Ph, 4-CO2H-Ph, 3-CO2Me-Ph, 4-CO2Me-Ph, 3-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 4-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3-(OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 2-F-4-OMe-Ph, 20 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2-NHBn)-4-OMe-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-triOMe-Ph, pirrolidin-1-ilo, 2-(CH2OMe)-pirrolidin-1-ilo, 3-(-N(Me)COMe)pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, imidazol-1-ilo, 3-Me-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-Me-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-Ph-1,2,4ºxadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1-(i-Pr)-1,2,4-triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, 4-OH-piperidin1-ilo, 3-OMe-piperidin-1-ilo, 4-CH2OH-piperidin-1-ilo, 2-(-CH2CH2OH)-piperidin-1-ilo, 4-(-CH2-CH2OH)-piperidin25 1-ilo, 2-(-CH2NMe2)-piperidin-1-ilo, 2-CO2Et-piperidin-1-ilo, 3-CO2Et-piperidin-1-ilo, 4-CO2Et-piperidin-1-ilo, 3CONH2-piperidin-1-ilo, 4-CONH2-piperidin-1-ilo, 3-CON(Et)2-piperidin-1-ilo, -N(Me)(1-Me-piperidin-4-ilo), 4(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-Me-piperazin-1-ilo, 4-Et-piperazin-1-ilo, 4-i-Pr-piperazin-1-ilo, 4-(CH2CH2OH)-piperazin-1-ilo, 4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-piperazin-1-ilo, 4-COMe-piperazin-1-ilo, 4-CO2Etpiperazin-1-ilo, 4-Bn-piperazin-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, -N(Me)(1-Me-pirrolidin-3-ilo), -N (Me)-CH2-piridin-330 ilo, -N(Me)-CH2-piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1,3

benzodioxol-4-ilo.

**(Ver fórmula)**

R1b es H, Me, Et, i-Pr, i-Bu, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2OH, -C(Me)2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH2O(i-Bu), -CH2O(CH2)OMe, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -(CH2)2CO2Me, -(CH2)2CO2Et, -C 35 (Me)2CH2CO-morfolin-4-ilo, -C(Me)2CO2H, -C(Me)2CO2Me, -C(Me)2CH2CO2H, -C(Me)2CH2CO2Et, C(Me)2(CH2)2CO2H, -C(Me)2(CH2)3CO2H, CN, -C(Me)2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, CH2NMe2, -C(Me)2CH2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu), -CH2OCH2CH2NEt2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -C(Me)2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CONH2, -C(Me)2CH2CONHEt, 40 C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu), -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4

OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2-(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph, 4NO2-Ph, -C(Me)2(CH2)2(pirrolidin-1-ilo), -CH2OCH2(1-Me-piperidin-3-ilo), -CH2OCH2(1-Me-piperidin-4-ilo), como alternativa.

**(Ver fórmula)**

es

**(Ver fórmula)**

R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph,

**(Ver fórmula)**

10 R7 es H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NHMe, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); y

R11

es H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, isopentilo, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, fenetilo, 2

15 furanilmetilo, 3-furanilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.

7. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 6, en el que:

R6 es 2-t-Bu-Ph; R7 es H; y R8 es H.

20 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIb):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1c

es H, i-Pr, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, 1-Ph-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-NHBnciclohexilo, 4-N(Me)Bn-ciclohexilo, -CH2OBn, -CH2O(CH2)2OMe, CO2H, CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2Me, -CH2N 5 (Me)Bn, -(CH2)3N(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn, -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -C(Me)2 (CH2)2CON(Me)Bn, Ph, fenetilo, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3-CH2NMe2Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-diCl-Ph, 4-(imidazol-1-il)-Ph, 3-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 4-(4-Bnpiperazin-1-il)-Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, naft-2-ilo, 1-Bn-pirrolidin-3-ilo, tien-2-ilo, -CH2-tien-2-ilo, 1-Me10 pirrol-2-ilo, 2,5-diMe-furan-3-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1-neohexil-4-Me-piperidin-4ilo, 1-(CH2-ciclohexil)-4-Me-piperidin-4-ilo, 2-Ph-piperidin-4-ilo, 1-Me-2-Ph-piperid-in-4-ilo, 1-Bn-piperidin-3-ilo, 1Bn-piperidin-4-ilo, 1-Bn-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2-Cl-Bn)-piperidin-4-ilo, 1-(2-Cl-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo,1-(2-CNBn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(3-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(4-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,4-diF-Bn)-4Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,5-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,6-diCl-Bn)-4-Me-pip-eridin-4-ilo, 1-(CH2-naft-1-il)-4

15 Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-furan-3-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-tien-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-tiazol-2-il)4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-pirid-2-il)-4-Me-piperid-4-ilo, 1-(CH2-pirid-3-il)-4-Me-piperid-4-ilo, 1-(1-Bn-piperid-4il)-piperid-4-ilo, -CH2-(4-Bn-piperazin-1-ilo), -(CH2)3-(4-Bn-piperazin-1-ilo), -C(Me)2(CH2)3-(4-Bn-piperazin-1-ilo), C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-piperazin-1-ilo),

**(Ver fórmula)**

20 y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,

**(Ver fórmula)**

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIc):

**(Ver fórmula)**

25 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1c

es Me, i-Pr, t-Bu, ciclopropilo, Br, CF3, -CH2OPh, -CH2O(4-t-Bu-Ph), -CH2O(2-Cl-Ph), -CH2O(4-Cl-Ph), CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4CF3-Ph, 3-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3,4-diOMe-Ph, 3,5-diOMe-Ph, 3,5-diCl-Ph, 2,6-diCl-Bn, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2,6-diCl-piridin-4-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, pirazin-2-ilo, -CH2-1-(1,2,4-triazol-1-ilo), 1Bn-piperidin-4-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-4-Bn-piperazin-1-ilo, benzo[b]tien-3-ilo o

**(Ver fórmula)**

y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph.

**(Ver fórmula)**

10 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IId1) o fórmula (IId2):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1d es, independientemente cada vez que está presente, -CH(OMe)2, -CH2N(Me)Bn, CO2Et, -CON(Me)Bn, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH2OH-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-NO2-Ph, 415 NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 4-ciclohexil-Ph, 4-Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3-(CH2-piperidin-1-il)-Ph, 3-(CH2-morfolin-4il)-Ph, 3-(CH2-piperazin-1-il)-Ph, 3-(CH2-(4-Me-piperazin-1-il))-Ph, 2,4-diMe-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 2-F4-Br-Ph, 3-NO2-4-Cl-Ph, 2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph, 2-F-4-(pirrolidin-1-il)-Ph, 4-(1H-tetrazol-5-il)-Ph, 2-F-4(piperidin-1-il)-Ph, 2-F-4-(1-azepanil)-Ph, 2-F-4-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, naft-2-ilo, 3-Phisoxazol-5-ilo, 3-Ph-5-Me-isoxazol-4-ilo, 5-Ph-tien-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzo[b]tien-3-ilo, 1,3

20 benzodioxol-4-ilo o 3-(CH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph.

11. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIe1) o fórmula (IIe2):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1d es, independientemente cada vez que está presente, CN, CO2Et, CONMe2, Ph, 2-F-Ph, o 4-CF3-Ph; y R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, Me, n-Bu, neohexilo, -CH2CH=C(Me)2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)2SEt,-(CH2)2S(i-Pr),-(CH2)3SMe,-(CH2)3N(Me)2,-(CH2)2O(CH2)2Cl,-(CH2)2O(4-Cl-Ph),-CH2ciclopropilo, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4

5 Br-Bn, 3,5-diCl-Bn, -CHMe-Ph, fenetilo, 4-Cl-fenetilo, -CH2-tien-2-ilo, -(CH2)2-tien-2-ilo, -(CH2)2-tien-3-ilo, -(CH2)2(4-Me-tiazol-5-ilo), -CHMe-furan-2-ilo, -(CH2)2-piridin-2-ilo, -(CH2)2-piridin-4-ilo o -(CH2)2-indol-3-ilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R5 es un fenilo sustituido con 1-2 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3,

10 OCF2CF2H, -OCFCF, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, OH, alquiloxi C1-4, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, C(Me)2OPr, -C-CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2OBu, -C(Me)2O(CH2)2Me, -C(Me)(OMe)CH2OMe, C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2(Me)2O(CH2)2S(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(furan-2-ilmetilo), C(Me)2O(CH2)2S(piridin-2-ilo), -C(Me)2O(CH2hS(O)2(piridin-2-ilo), -C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu), C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu), -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OMe, -C(Et)2OMe,

15 C(Et)2OEt, -C(Et)2OPr, COMe, COPh, CO2Me, CO2Et, -NH(i-Bu), -CH=CHCO2(t-Bu), -OCH2CO2(t-Bu), cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 1-piperidinilo, SiMe3.

**(Ver fórmula)**

como alternativa, R5 es:

**(Ver fórmula)**

13. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que: R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los ejemplos ilustrados o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

15. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad 5 terapéuticamente eficaz de un compuesto de un cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en terapia.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del

10 grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina de pecho inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, crisis isquémica transitoria, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y

5 trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

20. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que

10 consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina de pecho inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, crisis isquémica transitoria, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva

15 periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.