DERIVADOS DE 2-AMINO-QUINAZOLÍN USADOS COMO INHIBIDORES DE B-SECRETASE (BACE).
Un compuesto de la fórmula (III) en el queR0 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
metilo y CF3; R1 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil; R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi; d es un número entero de 0 a 1; L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S(O)0-2-, -NRQ-; en el que RQ está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y C1-4alquilo; R7 está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4alquilo-arilo, arilo-C1-4alquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo-C1-4alquilo; en el que el grupo arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno); L3 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-; en el que cada RA y RB es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquilooxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo; en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno); en el que cada RC y RD está independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo-, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo; en el que el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquilo-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquilo-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquilo-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquilo-SO2-N(RLRM), C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, fenilo y heteroarilo; en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)-1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino y di(C1-4alquilo)amino; en el que cada RL y RM es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo y cicloalquilo; a es un número entero de 0 a 3; cada R10 es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halógeno sustituido C1-4alquilo, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo; en el que cada RV y RW es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo; alternativamente RV y RW se toman juntos con el átomo-N al que están enlazado para formar una estructura de anillo aromática, parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros; siempre que los halógenos en el C1-4alquilo sustituido con halógeno y el C1-4alcoxi sustituido con halógeno sean seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/002595.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.
Inventor/es: BRAEKEN, MIRIELLE, PIETERS, SERGE, MARIA, ALOYSIUS, DE WINTER,HANS LOUIS JOS, MERCKEN,MARC HUBERT, BISHOFF,FRANCOIS,PAUL, BERTHELOT,DIEDER,JEAN-CLAUDE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 8 de Agosto de 2005.
Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D239/84 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.
Clasificación PCT:
- A61K31/517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D239/84 C07D 239/00 […] › Atomos de nitrógeno.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Derivados de 2-amino-quinazolin usados como inhibidores de β-secretase (BACE).
La presente invención está dirigida a los derivados de novel 2-amino-3,4-dihidro-quinazolin, las composiciones farmacéuticas contenidas en ellos y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno del conocimiento, senilidad y/o demencia. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de β-secretase, conocida también como enzima de clivaje de β-site amiloide, BACE, BACE1, Asp2, o memapsin2.
Antecedentes de la invención
La enfermedad del Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento. Los pacientes AD sufren de déficit de conocimiento y pérdida de memoria además de problemas de comportamiento como ansiedad. Más del 90% de aquellas personas aquejadas de AD tienen una forma esporádica de la enfermedad mientras que menos del 10% de los casos son de carácter familiar o hereditario. En los Estados Unidos, alrededor de 1 entre 10 personas de 65 años de edad tienen AD mientras que con 85, 1 de cada dos individuos están afectados con AD. El promedio de la expectativa de vida desde la diagnosis inicial es de 7-10 años, y los pacientes con AD requieren un cuidado extenso bien, en instalaciones de vivienda asistida que son muy costosas o bien por los miembros de la familia. Con el creciente número de ancianos en la población, AD es un problema médico creciente. Las terapias actualmente disponibles para AD meramente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas además de ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de comportamiento asociados con esta dolencia.
Las características patológicas distintivas en el cerebro de los pacientes con AD son los ovillos neurofibrilares que son generados por hiperfosforilación de la proteína tau y las placas amiloides que forman por agregación de péptido β-amiloide1-42 (Aβ1-42). (Aβ1-42) forma olígomeros y luego fibrillas, y en última instancia placas amiloides. Las fibrillas se creen que son especialmente neurotóxicas y pueden causar la mayoría del daño neurológico asociado con AD. Los agentes que previenen la formación de (Aβ1-42) tienen el potencial de ser agentes modificadores de enfermedad para el tratamiento de AD. (Aβ1-42) es generado desde la proteína precursora amiloide (APP), consta de 770 amino ácidos. El término-N de Aβ1-42 es segmentado por β-secretase (BACE), y luego γ-secretase segmenta la C-terminal final. Además de (Aβ1-42), γ-secretase también libera Aβ1-40 que es el producto de clivaje predominante junto con Aβ1-38 y Aβ1-43. Así, se espera que los inhibidores de BACE prevengan la formación de (Aβ1-42) y que sean agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de AD.
Los inhibidores de Beta - secretase son conocidos por WO2004/22523.
La presente invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (III)
en el que
R0 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y CF3;
R1 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil;
R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S(O)0-2-, -NRQ-;
en el que RQ está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y C1-4alquilo;
R7 está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4alquilo-arilo, arilo-C1-4alquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo-C1-4alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L3 está seleccionado del grupo consistente en-O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-;
en el que cada RA y RB es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquilooxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1 -(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
en el que cada RC y RD está independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo;
R8 está seleccionado del grupo que consiste en C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo-, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo;
en el que el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquilo-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquilo-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquilo-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquilo-SO2-N(RLRM), C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (III)
en el que
R0 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y CF3;
R1 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi y metil-carbonil;
R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S(O)0-2-, -NRQ-;
en el que RQ está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y C1-4alquilo;
R7 está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4alquilo-arilo, arilo-C1-4alquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo-C1-4alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L3 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-;
en el que cada RA y RB es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquilooxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
en el que cada RC y RD está independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo;
R8 está seleccionado del grupo que consiste en C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo-, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo;
en el que el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquilo-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquilo-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquilo-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquilo-SO2-N(RLRM), C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)-1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino y di(C1-4alquilo)amino;
en el que cada RL y RM es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo y cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R10 es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halógeno sustituido C1-4alquilo, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
en el que cada RV y RW es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo; alternativamente RV y RW se toman juntos con el átomo-N al que están enlazado para formar una estructura de anillo aromática, parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el C1-4alquilo sustituido con halógeno y el C1-4alcoxi sustituido con halógeno sean seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto como en la Reivindicación 1 en el que
R0 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y CF3;
R1 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y metilo-carbonil;
R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O, -S(O)0-2- y -NH-;
R7 está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4alquilo-arilo, arilo-C1-4alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo-C1-4alquilo;
en el que el grupo arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquiloamino y di(C1-4alquilo)amino;
L3 está seleccionado del grupo consistente en -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-C(O)O-y-OC(O)-NRA;
en el que RA está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4alquiloxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, heteroarilo-C1-4alquilo- y heterocicloalquilo-C1-4alquilo-;
en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4alquilo- amino y di(C1-4alquilo)amino;
R8 está seleccionado del grupo consistente en C1-4alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo. heteroarilo-C1-4alquilo- y heterocicloalquilo-C1-4alquilo-;
en el que C1-6alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -SO2-N(RLRM), C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyente independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino y di(C1-4alquilo)amino;
en el que cada RL y RM es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo y C5-8cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 1;
R10 está seleccionado del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno;
siempre que los halógenos en el C1-4alquilo sustituido con halógeno o C1-4alcoxi sustituido con halógeno, sean seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
3. Un compuesto como en la Reivindicación 2 en el que:
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S-, -SO- y -SO-;
R7 está seleccionado del grupo consistente en arilo, C1-4alquilo-arilo y arilo-C1-4alquilo;
L3 está seleccionado del grupo consistente en -NH-, -N(CN)-, -N(C1-4alquilo)-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-SO2-, -N(C1-4alquilo)-C(O)O- y -N(cicloalquilo)-C(O)O-;
R8 está seleccionado del grupo consistente en C1-4alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4aralqui- lo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
en el que el arilo o heteroarilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM)-SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -NH-C(O)-C1-4alquilo, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en C1-4alquilo sustituido con fluoro;
en el que cada RL y RM es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo y C5-6cicloalquilo;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto como en la Reivindicación 3 en el que
R0 es hidrógeno
R1 es hidrógeno
R6 está seleccionado del grupo consistente en n-propilo, 4-hidroxi-n-butilo y 5-hidroxi-n-pentilo;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S- y -SO-;
R7 está seleccionado del grupo consistente en fenilo, -CH2-fenilo-, -fenilo-3-CH2- y -fenilo-2-CH2-CH2-;
L3 está seleccionado del grupo consistente en -NH-, -N(CN)-, -N(CH3)-, NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-SO2- y -N(ciclohexilo)-C(O)O-;
en el que el grupo L3 está enlazado a la posición 3 del grupo R7;
R8 está seleccionado del grupo consistente en metilo, esopropilo, n-butilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo, fenilo, fenilo-etil, fenilo-n-propilo, 3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo, 3-bromo-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-metilo-fenilo, 2,4,6-trimetilo-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 2-(metilo-sulfonil)-fenilo, 4-(metilo-carbonil-amino)-fenilo, 5-carboxi-2-metoxi-fenilo, bencilo, 3-hidroxi-bencilo, 4-metilo-bencilo, 2-metoxi-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 2,6-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetilo-bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-naftilo-metilo, 1-(5-dimetilamino)-naftilo, 4-bilfenilo, 2-tienil, 3-tienil, 4-(3,5-dimetilo-esoxazolilo), 3-benzotienil, 4-benzo[2,3,1]tiadiazolilo, 2-(5-(2-piridil)-tienil), 2-(5-(3-(2-metilo-tiazolilo)-tienil)), 2-(5-(3-(5-trifluorometilo)-isoxazolilo)-tienil), 6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanil), 3-(2-metoxi-carbonil)-tienil, 2-(5-(5-esoxazolil)-tienil)), 2-(5-bromo-tienil) y 2-(4-fenilo-sulfonil)-tienil;
a es 0
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto como en la Reivindicación 4 en el que
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
R6 está seleccionado del grupo consistente en n-propilo, 4-hidroxi-n-butilo y 5-hidroxi-n-pentilo;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O- y -S-;
R7 está seleccionado del grupo consistente en -fenilo-, -fenilo-3-CH2- y fenilo-2-CH2-CH2-;
L3 está seleccionado del grupo consistente en -NH-, -N(CN)-, -N(CO)-, NH-C(O)O-, -N(ciclohexilo)-C(O)O- y -NH-SO2; en el que el L3 está enlazado al R7 fenilo en la posición-3;
R8 está seleccionado del grupo consistente en n-butilo, 3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo, 2-trifluorometilofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-metilofenilo, 2,4,6-trimetilofenilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,4,6-trimetilobencilo, feniletilo-, 2-tienil, 3-tienil, 2-(5-bromo-tienil) y 3-benzotienil;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto como en la Reivindicación 5 en el que
R0 es hidrógeno;
R1 es hidrógeno;
R6 está seleccionado del grupo consistente en n-propilo, 4-hidroxi-n-butilo;
d es 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S- y -SO-;
R7 está seleccionado del grupo consistente en -fenilo- y -fenilo-3-CH2;
L3 está seleccionado del grupo consistente en -NH-, -NH-C(O)- y -NH-SO2-; en el que el L3 está enlazado al R7 fenilo en la posición-3;
R8 está seleccionado del grupo consistente en 3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo, fenilo, 2-metoxi-4-metilofenilo, 2,4,6-trimetilofenilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,4,6-trimetilobencilo y 3-benzotienil;
a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto como en la Reivindicación 6 en el que
R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R6 es n-propilo; d es 1; L2 está seleccionado del grupo consistente en -O- y -S-; R7 es -fenilo-; L3 es -NH-SO2-; en el que el L3 está enlazado a R7 fenilo en la posición 3; R8 es 2,4,6-trimetilofenilo; a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto como en la Reivindicación 4 en el que
R0 es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R6 es n-propilo; d es 1; L2 es -O-; R7 es fenilo; L3 está seleccionado del grupo consistente en -NH-C(O)O-, -N(ciclohexilo)-C(O)O-, -NH-, -N(CN)- y -NH-SO2; en el que el L3 está enlazado a R7 fenilo en la posición 3; R8 está seleccionado del grupo consistente en 3-(N-metilo-N-ciclohexilo-amino-carbonil)-n-propilo, ciclohexilo, ciclohexilo-metilo-, fenilo y bencilo; a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica consistente en un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.
10. Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Un proceso de elaboración de un compuesto farmacéutico consistente en mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto como en la Reivindicación 1 para tratar una enfermedad mediada por β-secretase administrándola a un sujeto que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del componente.
13. Un compuesto como en la Reivindicación 12, en donde la enfermedad mediada por β-secretase es seleccionada del grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno del conocimiento, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y demencia asociada a beta-amiloide.
14. Una composición como en la Reivindicación 9 para tratar una enfermedad mediada por β-secretase administrándola a un sujeto que necesite del mismo, una cantidad eficaz de la composición.
15. Un compuesto como en la Reivindicación 1 para tratar una condición seleccionada del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer (AD), leve trastorno del conocimiento, senilidad, demencia, demencia con cuerpos Lewy, síndrome de Down, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o demencia asociada a beta-amiloide, podrá ser tratada por la administración a un sujeto que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del componente.
16. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedad de Alzheimer (AD), (b) leve trastorno del conocimiento, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos Lewy, (f) síndrome de Down, (g) demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o (h) demencia asociada a beta-amiloide, en un sujeto que necesite del mismo.
17. Un compuesto de la fórmula (CIII)
en el que
R0 está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, metilo y CF3;
R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-6alquilo y C1-6alquilo sustituido con hidroxi;
d es un número entero de 0 a 1;
L2 está seleccionado del grupo consistente en -O-, -S(O)0-2-, -NRQ-;
en el que RQ está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo;
R7 está seleccionado del grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo, arilo, C1-4alquilo-arilo, arilo-C1-4alquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo, heteroarilo, heteroarilo-C1-4alquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo-C1-4alquilo;
en el que el arilo, cicloalquilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo o el grupo heterocicloalquilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con halógeno, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
L3 está seleccionado del grupo consistente en-O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRA-, -N(CN)-, -NRA-C(O)-, -C(O)-NRA-, -NRA-C(S)-, -C(S)-NRA-, -NRA-SO2-, -SO2-NRA-, -NRA-SO-, -SO-NRA, -NRA-C(O)O-, -OC(O)-NRA-, -O-SO2-NRA, -NRA-SO2-O-, -NRA-C(O)-NRB-, -NRA-C(S)-NRB- y -NRA-SO2-NRB-;
en el que cada RA y RB es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-8alquilo, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con C1-4aralquilooxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo;
en el que el cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien sólo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, -SO2-N(RCRD), 5-tetrazolilo y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-uno);
en el que cada RC y RD está independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo;
R8 está seleccionado del grupo que consiste en C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, bifenilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo-C1-4alquilo-, C1-4aralquilo, parcialmente no saturado carbociclilo-C1-4alquilo-, heteroarilo-C1-4alquilo-, heterocicloalquilo-C1-4alquilo- y espiro-heterociclilo;
en el que el C1-10alquilo, cicloalquilo, arilo, parcialmente no saturado carbociclilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, bien solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)-C1-4alquilo, -C(O)-C1-4aralquilo, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)O-C1-4aralquilo, -C1-4alquilo-C(O)O-C1-4alquilo, -C1-4alquilo-S-C1-4alquilo, -C(O)-N(RLRM), -C1-4alquilo-C(O)-N(RLRM), -NRL-C(O)-C1-4alquilo, -SO2-C1-4alquilo, -SO2-arilo, -SO2-N(RLRM), -C1-4alquilo-SO2-N(RLRM), C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquilo sustituido con carboxi, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi sustituido con fluoro, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino, di(C1-4alquilo)amino, fenilo y heteroarilo;
en el que el fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-C1-4alquilo, -C(O)-1-4alquilo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con fluoro, C1-4alcoxi, nitro, ciano, amino, C1-4alquiloamino y di(C1-4alquilo)amino;
en el que cada RL y RM es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquilo y cicloalquilo;
a es un número entero de 0 a 3;
cada R10 es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halógeno sustituido C1-4alquilo, C1-4alcoxi sustituido con halógeno, -C(O)-NRVRW, -SO2-NRVRW, -C(O)-C1-4alquilo y -SO2-C1-4alquilo;
en el que cada RV y RW es independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno y C1-4alquilo; alternativamente RV y RW se toman juntos con el átomo-N al que están enlazado para formar una estructura de anillo aromática, parcialmente no saturada o saturada de 5 a 6 miembros;
siempre que los halógenos en el C1-4alquilo sustituido con halógeno y el C1-4alcoxi sustituido con halógeno sean seleccionados del grupo consistente en cloro y fluoro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Patentes similares o relacionadas:
Moduladores de teramuteína, del 15 de Enero de 2020, de HMI Medical Innovations, LLC: Un método in vitro para detectar o identificar una sustancia de prueba que es un inhibidor o activador de una proteína endógena que alberga una […]
Letermovir amorfo y formulaciones farmacéuticas sólidas del mismo para administración oral, del 10 de Abril de 2019, de AiCuris Anti-infective Cures GmbH: Letermovir conforme a la fórmula (I),**Fórmula** que está en estado amorfo, obtenible mediante un procedimiento de precipitación para aislar letermovir amorfo, […]
Dihidroquinazolinas sustituidas con propiedades antivirales, del 23 de Mayo de 2018, de AiCuris Anti-infective Cures GmbH: Compuesto de la fórmula en la que Ar representa arilo, el arilo pudiendo estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes […]
Sales de besilato y tosilato de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos, del 20 de Abril de 2016, de AiCuris Anti-infective Cures GmbH: Sal del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acético o un solvato de la misma, […]
Sales de calcio y de sodio de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos, del 20 de Abril de 2016, de AiCuris Anti-infective Cures GmbH: Sal del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acético o un solvato de la misma, seleccionada […]
Derivados de 2-amino-3,4-dihidroquinazolina y su aplicación como inhibidores de la catepsina D, del 30 de Diciembre de 2015, de MERCK PATENT GMBH: Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en los que I1, I2, I3 significan CR1 o CT, con independencia entre sí, X significa H o NH2, Y significa un grupo de […]
Derivados de quinazolina, del 5 de Agosto de 2015, de MERCK PATENT GMBH: Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que R1, R2 significan en cada caso independientemente entre sí H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, R1 y R2 también significan, […]
Derivados de quinazolinamida adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, del 15 de Abril de 2015, de MERCK PATENT GMBH: Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 representa H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)5 nNHA, […]