DERIVADOS DE (1H-INDOL-7-IL)-PIRIMIDIN-2-IL-AMINO)METADONA Y COMPUESTOS EMPARENTADOS COMO INHIBIDORES DEL IGF-RI, PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER.

Compuestos elegidos del grupo formado por la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino] fenil}-metanona,

la [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(1H-indol-7-il)-metanona, la [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-(2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-metanona, la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-(4-{4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-2 ilamino}-fenil)-metanona, la (1H-indol-7-il)-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] fenil}-metanona, la (4-{2-[4-(1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-(1H indol-7-il)-metanona, la (4-{2-[4-(3-ciano-1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino} fenil)-(3-ciano-1H-indol-7-il)-metanona, el 3-{4-[4-(1H-indol-7-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino} propionitrilo, la (4-{2-[(3-hidroxi-ciclobutilmetil)-amino]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-(1H indol-7-il)-metanona, la {4-[2-(1H-imidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H-indol-7-il) metanona, la (1H-indol-7-il)-{3-[4-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-2-ilamino]-1H-pirazol 4-il}-metanona, la (1H-indol-7-il)-{4-[2-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino] fenil}-metanona, la 1H-indol-7-il)-{4-[2-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino] fenil}-metanona, la {4-[2-(5-furan-2-il-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H indol-7-il)-metanona, la {4-[2-(5-terc. butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-(1H indol-7-il)-metanona, la (1H-indol-7-il)-{4-[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-fenil} metanona, la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[2-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]fenil}-metanona, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones

La invención se refiere a compuestos individuales, según la reivindicación 1, de la fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en la que

10 Ar significa un homociclo o un heterociclo aromático, con uno o con dos núcleos, con hasta 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S y con 5 hasta 10 átomos estructurales, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por A, por OH, por OA, por NH2, por NHA, por NA2, por NO2, por CN, por OCN, por SCN, por COOH, por COOA, por CONH2, por CONHA, por CONA2, por NHCOA, por NHCONH2, por NHSO2A, por CHO, por COA, por SO2NH2 y/o por S(O)gA,

A significa alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 hasta 14 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o dos grupos CH2 por 20 átomos de O o de S y/o por grupos -CH=CH-y/o, así mismo, pueden estar

reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F y/o por Cl, Hal significa F, Cl, Br o I, D significa NH, NH2, NA2, NHA, CH2, CH3, OH, OA, O o S, E significa CH2, CH, NH o N, Y significa E o un enlace saturado o insaturado, X significa CH2, O o NH, Q significa Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH,

- - - --significa un enlace sencillo o un enlace doble, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Se ha encontrado que los compuestos reivindicados de la fórmula I pueden inhibir, regular y/o modular la transducción de las señales, que son inducidas por las cinasas, de manera especial por las tirosina cinasas. De manera especial los compuestos de conformidad con la invención son adecuados como inhibidores de las tirosina cinasas. De este modo los medicamentos de conformidad con la invención y las composiciones farmacéuticas pueden ser empleados de manera efectiva para llevar a cabo el tratamiento de enfermedades, que son provocadas, inducidas y/o propagadas por medio de las cinasas y/o por medio de la transducción de señales inducida por las cinasas. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para llevar a cabo el tratamiento y la profilaxis del cáncer, del crecimiento de los tumores, de la arterioesclerosis, de la retinopatía diabética, de las enfermedades inflamatorias, de la Psoriasis y similares en los mamíferos. Fundamento de la invención

El cáncer es una enfermedad, cuya etiología debe ser vista, entre otras cosas, en una transducción perturbada de las señales. De manera especial, la transducción desregulada de las señales a través de las tirosina cinasas juega un papel central en el crecimiento y en la diseminación del cáncer (Blume-Jensen, P. y T. Hunter, Nature

411: 355-365, 2001; Hanahan D. y R. A. Weinberg, Cell 100:57-70, 2000). Las tirosina cinasas y, de manera especial, las receptor tirosina cinasas así como los factores del crecimiento, que se enlazan con las mismas, pueden participar de este modo en la apoptosis desregulada, en la invasión tisular, en la formación de metástasis y, en general, en los mecanismos de transducción de las señales, que conducen al cáncer.

- 3 Tal como ya se ha indicado, uno de los mecanismos principales, por medio del cual se provoca la regulación celular, está constituido por la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que a su vez modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa una secuencia, a través de la cual las señales intracelulares se propagan de una molécula a otra molécula, lo cual resulta en último lugar en la respuesta celular. De manera frecuente estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y solapadas, como se desprende de la presencia de muchas proteína cinasas así como también de fosfatasas. La fosforilación de las proteínas se presenta de manera preponderante en los ésteres de serina, de treonina o de tirosina y las proteína cinasas se clasificaron por lo tanto de conformidad con su especificidad del locus de fosforilación, es decir las serina-/treonina-cinasas y las tirosina-cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso muy ampliamente extendido en las células y dado que los fenotipos celulares son influenciados, en su mayor parte, por la actividad de estas vías, actualmente se supone que la mayor parte de los estados patológicos y/o de las enfermedades se deben bien a una activación desviada o a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de cinasas. Por lo tanto, se ha dado una atención considerable a la caracterización de estas proteínas y de estos compuestos, que son capaces de llevar a cabo la modulación de su actividad (véase el artículo de recopilación de los autores: Weinstein-Oppenheimer et al., Pharma. &. Therap. 88:229-279, 2000). Diversas posibilidades para llevar a cabo la inhibición, la regulación y la modulación de las cinasas abarcan, por ejemplo, la preparación de anticuerpos, de ribozimas no codificados y de inhibidores. De manera especial, las tirosina cinasas son dianas muy prometedoras en la investigación oncológica. De este modo, se encuentran en desarrollo clínico numerosas moléculas sintéticas pequeñas como inhibidores de la tirosina cinasa para llevar a cabo el tratamiento del cáncer, por ejemplo Iressa® o Gleevec®. Desde luego, en este caso deben ser resueltos todavía numerosos problemas, tales como los efectos secundarios, la dosificación, la resistencia de los tumores, la especificidad con respecto a los tumores y la selección de los pacientes. Las tirosina cinasas están constituidas por una clase de enzimas, que catalizan

la transmisión del fosfato situado en el extremo del adenosina trifosfato sobre el resto

tirosina en los substratos proteicos. Se supone que las tirosina cinasas tienen un papel esencial en la transducción de las señales en diversas funciones celulares a través de la fosforilación del substrato. Aún cuando los mecanismos exactos de la transducción de las señales todavía no están claros, se ha observado que las tirosina cinasas representan factores importantes en la proliferación celular, en la carcinogénesis y en la diferenciación celular.

Las tirosina cinasas pueden dividirse en receptor tirosina cinasas y en tirosina cinasas citosólicas. Las receptor tirosina cinasas presentan una parte extracelular, una parte transmembranal y una parte intracelular, mientras que las tirosina cinasas citosólicas son, de manera exclusiva, intracelulares.

Las receptor tirosina cinasas están constituidas por una pluralidad de receptores transmembranales con diversa actividad biológica. De este modo, han sido identificadas aproximadamente 20 subfamilias diferentes de las receptor tirosina cinasas. Una subfamilia de las tirosina cinasas, que porta la denominación de subfamilia EGFR o HER, está constituida por el EGFR, por el HER2, por el HER3 y por el HER4. A los ligandos de esta subfamilia receptor pertenecen el factor de crecimiento del epitelio (TGF-α), la anfirregulina, el HB-EGF, la betacelulina y la heregulina. La subfamilia de la insulina, a la que pertenecen la INS-R, la IGF-IR y la IR-R, representa otra subfamilia de estas receptor tirosina cinasas. La subfamilia PDGF contiene el receptor PDGF-α y el receptor PDGF-β, el CSFIR, la c-kit y la FLK-II. Además existe la familia FLK, que está constituida por el receptor del dominio de inserción de la cinasa (KDR) o VEGFR-2, por la cinasa hepática-1 fetal (FLK-1), por la cinasa hepática-4 fetal (FLK-4) y por la fms-tirosina cinasa-1 (flt-1). Las familias PDGF y FLK se agrupan usualmente de manera conjunta, debido a las similitudes que existen entre estos dos grupos, en el grupo de las receptor tirosina cinasas con dominios de desdoblamiento de cinasa (Laird, A. D. y J. M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12(1): 51-64, 2003). Véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, para un tratamiento exacto de las receptor tirosina cinasas.

Las tirosina cinasas citosólicas están constituidas, igualmente, por una pluralidad de subfamilias, entre las que se encuentran Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias...

la (2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-{4-[2-(quinolin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilamino]

fenil}-metanona, así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, como medicamentos.

3. Medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

4. Medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones así como, al menos, otro principio activo medicamentoso.

5. Estuche (kit) constituido por envases independientes de a) una cantidad activa de un compuesto según la reivindicación 1 y/o de sus

sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con

inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y b) una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.

6. Compuestos según la reivindicación 1 así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones como activadores o como inhibidores de cinasas, especialmente de tirosina cinasas.

7. Compuestos según la reivindicación 1 así como sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones como inhibidores de la receptor-tirosina cinasa IGF-1 R.

8. Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición de la receptortirosina cinasa IGF-1R conduce a la mejora del cuadro clínico.

- 49 9. Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento del cáncer, del crecimiento de los tumores, de la 5 angiogénesis tumoral, de la arteriosclerosis, de la retinopatía diabética y de las enfermedades inflamatorias. 10. Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales, de sus solvatos y de sus estereoisómeros fisiológicamente aceptables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones para la fabricación de un medicamento destinado a 10 la profilaxis o al tratamiento del cáncer de mama, del cáncer de próstata, del cáncer colorrectal, del cáncer pulmonar microcelular, del cáncer pulmonar no microcelular, del mieloma múltiple así como del carcinoma de las células renales y del carcinoma del endometrio.