DERIVADOS ALQUINÍLICOS DE BENZOFENONA COMO INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA.

Un compuesto de fórmula (I): donde R 1 y R 2 están escogidos independientemente entre H,

halógeno, ciano, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-4) y -CON(alquilo (C1-4))2; y dicho alquilo (C1-4) va opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halógeno; y dicho -O-alquilo (C1-4) va opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4) o con uno, dos o tres sustituyentes halógeno; con la con- dición de que si R 1 es H, R 2 no puede ser H; R 3 se escoge entre H y halógeno; R 4 se escoge entre alquilo (C1-4), halógeno y nitro; Q se escoge entre N y CR 5 , donde R 5 se escoge entre H y halógeno; R 6 se escoge entre H y halógeno; R 7 se escoge entre -alquilo (C1-6)-R 8 y un heterociclo satu- rado de 5 miembros que lleva un heteroátomo elegido entre N, O y S; donde dicho heterociclo va opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos indepen- dientemente entre alquilo (C1-6) y oxo; y donde la porción alquilo (C1-6) de dicho -alquilo (C1-6)-R 8 va opcionalmente monosustituida con -OH y opcionalmente sustituida con uno hasta seis sustituyentes halógeno; y donde R 8 está escogido entre: a) -OH, -COOH, -CONHSO2R 9 , -C(=O)NHOH, -OC(=O)NH2 o -NH2, donde R 9 es alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7); b) -O-alquilo (C2-6)-OH, -NH-alquilo (C2-6)-OH, -O- alquilo (C1-6)-R 81 o -NH-alquilo (C1-6)-R 81 , donde R 81 se escoge entre Het, -CONHSO2R 9 y -COOH; donde R 9 es tal como se ha definido arriba; c) -NHC(=O)-R 82 , donde R 82 se escoge entre alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), feni- lo, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2 y Het; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), alqueni- lo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), fenilo y Het está opcionalmente sustituido con uno o más sustitu- yentes escogidos independientemente entre -OH, -COOH, -CONHSO2R 9 , -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, Het y -NH-Het; donde R 9 es tal como se ha definido arriba; donde las porciones alquilo (C1-6) de dichos -NH-alquilo (C1-6) y -N(alquilo (C1-6))2 están independiente y opcionalmente sustituidas con -O-alquilo (C1-6), -CONHSO2R 9 o -COOH; donde R 9 es tal como se ha definido arriba; y donde dicho Het y el fragmento Het de dicho -NH-Het van opcionalmente sustituidos con -COOH o con -CONHSO2R 9 ; donde R 9 es como se ha definido arriba; y d) -C(=O)N(R 83 )R 84 , donde R 83 se escoge entre H y al- quilo (C1-6); y R 84 se escoge entre alquilo (C1-6) y Het; y cada uno de dichos alquilo (C1-6) y Het va opcionalmente sustituido con uno o más sustitu- yentes escogidos independientemente entre -OH, -COOH, -CONHSO2R 9 y -SO3H; donde R 9 es tal como se ha definido arriba; o R 83 y R 84 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, formando un hetero- ciclo de un solo anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser saturado, insaturado o aromático y con- tener opcionalmente uno hasta tres heteroátomos adicionales escogidos independientemente entre N, O y S; y dicho heterociclo va opcionalmente sus- tituido con -COOH o -CONHSO2R 9 ; donde R 9 es tal como se ha definido arriba; donde Het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros o un hetero- biciclo de 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático y contener uno hasta cuatro heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S, donde cada uno de dichos heteroátomos N puede hallarse, inde- pendientemente y donde sea posible, en un estado de oxidación que permita además su unión a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido, y donde cada uno de dichos heteroátomos S puede hallarse, independientemente y donde sea posible, en un estado de oxidación que permita además su unión a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; o una sal o éster del mismo

ÁMBITO TÉCNICO DE LA PRESENTE INVENCIÓN 5

La presente invención se refiere a compuestos y a sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y a com-posiciones farmacéuticas que llevan compuestos activos contra el VIH.

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN 10

La enfermedad conocida como síndrome de inmunodeficien-cia adquirida (SIDA) es causada por el virus de la inmunode-ficiencia humana (VIH), en concreto por la cepa conocida como VIH-1. La replicación del VIH por una célula huésped requiere la integración del genoma vírico en el ADN de la célula hués-15 ped. Sin embargo el VIH es un retrovirus, lo cual significa que su información genética está en forma de ARN. Por tanto el ciclo de replicación del VIH requiere una etapa de trans-cripción del genoma vírico (ARN) a ADN, que es inversa a la cadena normal de sucesos. Un enzima denominado acertadamente 20 transcriptasa inversa (retrotranscriptasa RT) lleva a cabo la transcripción de ARN viral a ADN. El virión del VIH incluye copias de RT junto con el ARN viral.

La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimáti-cas conocidas; actúa como una ADN-polimerasa dependiente de 25 ARN, como una ribonucleasa y como una ADN-polimerasa depen-diente de ADN. Cuando actúa como ADN-polimerasa dependiente de ARN, la RT transcribe una copia de ADN monocatenario del ARN viral. Cuando actúa como ribonucleasa, la RT destruye el ARN vírico original y libera el ADN recién producido a partir 30 del ARN original. Por último cuando actúa como ADN-polimerasa dependiente de ADN, la RT hace una segunda copia de ADN com-plementario empleando como molde la primera hebra de ADN. Las dos hebras forman un ADN bicatenario que es integrado en el genoma de la célula huésped por otro enzima denominado inte-35

grasa.

Los compuestos que inhiban las funciones enzimáticas de la transcriptasa inversa del VIH-1 inhibirán la replicación del VIH-1 en las células infectadas. Estos compuestos sirven para prevenir o tratar la infección por VIH en sujetos huma-5 nos, como se ha demostrado mediante conocidos inhibidores de la RT tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavu-dina, lamivudina, emtricitabina, abacavir, tenofovir, nevira-pina, delavirdina y efavirenz, que son los principales fárma-cos aprobados hasta la fecha para el tratamiento del SIDA. 10

Como en cualquier terapia antiviral, el uso de inhibido-res de RT para tratar el SIDA puede producir un virus que sea menos sensible al fármaco en cuestión. La resistencia (sensi-bilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de muta-ciones que ocurren en el segmento de transcriptasa inversa 15 del gen pol. Se han identificado varias cepas mutantes de VIH y se cree que la resistencia a agentes terapéuticos conocidos es debida a mutaciones en el gen RT. Uno de los mutantes clínicamente observados con mayor frecuencia para los inhibi-dores no nucleósidos de la transcriptasa inversa es el mutan-20 te K103N, en el cual una lisina (K) en el codón 103 está mu-tada a un resto de asparagina (N). Otros mutantes que apare-cen con frecuencia variable durante el tratamiento con anti-virales conocidos comprenden los mutantes simples Y181C, G190A, Y188C y P236L, y los mutantes dobles K103N/Y181C, 25 K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.

Como en la terapia y prevención de la infección por VIH se siguen usando agentes antivirales cabe esperar un aumento de nuevas cepas resistentes. Por tanto hay actualmente nece-sidad de nuevos inhibidores de RT que tengan distintas pautas 30 de efectividad contra los diversos mutantes resistentes.

En Wyatt y otros, Journal of Medicinal Chemistry (1995) 38: 1657-1665, y en las solicitudes de patente internacional WO 01/17982 (Glaxo) y WO 02/070470 (SmithKline Beecham) se han descrito inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa 35 inversa del VIH, que contienen un fragmento de benzofenona.

También se han descrito inhibidores no nucleósidos de trans-criptasa inversa del VIH en la patente WO 2004/050643 (Boeh-ringer Ingelheim).

RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos que 5 muestran una acción potente contra la transcriptasa inversa VIH de tipo natural y también contra cepas de mutantes sim-ples y dobles.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que sirven para elaborar un medicamento destinado al tra-10 tamiento de la infección por VIH en un humano infectado por VIH. Los compuestos son potentes inhibidores de cepas de tipo natural (WT) y mutantes dobles de la VIH-1 RT, en particular del mutante doble K103N/Y181C.

En un primer aspecto la presente invención proporciona 15 un compuesto de fórmula (I):

,

donde

R1 y R2 están escogidos independientemente entre H, halógeno, ciano, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), 20 cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-4) y -CON(alquilo (C1-4))2; y dicho alquilo (C1-4) va opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halógeno; y dicho -O-alquilo (C1-4) va opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4) 25 o con uno, dos o tres sustituyentes halógeno; con la con-dición de que si R1 es H, R2 no puede ser H;

R3 se escoge entre H y halógeno;

R4 se escoge entre alquilo (C1-4), halógeno y nitro;

Q se escoge entre N y CR5, donde R5 se escoge entre H y 30 halógeno;

R6 se escoge entre H y halógeno;

R7 se escoge entre -alquilo (C1-6)-R8 y un heterociclo satu-rado de 5 miembros que lleva un heteroátomo elegido entre N, O y S;

donde dicho heterociclo va opcionalmente sustituido 5 con uno, dos o tres sustituyentes escogidos indepen-dientemente entre alquilo (C1-6) y oxo; y donde la porción alquilo (C1-6) de dicho -alquilo (C1-6)-R8 va opcionalmente monosustituida con -OH y opcionalmente sustituida con uno hasta seis sustituyentes halógeno; 10 y donde R8 está escogido entre:

a) -OH, -COOH, -CONHSO2R9, -C(=O)NHOH, -OC(=O)NH2 o -NH2, donde R9 es alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7);

b) -O-alquilo (C2-6)-OH, -NH-alquilo (C2-6)-OH, -O-15 alquilo (C1-6)-R81 o -NH-alquilo (C1-6)-R81, donde R81 se escoge entre Het, -CONHSO2R9 y -COOH; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

c) -NHC(=O)-R82, donde R82 se escoge entre alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), feni-20 lo, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2 y Het; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), alqueni-lo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), fenilo y Het está opcionalmente sustituido con uno o más sustitu-yentes escogidos independientemente entre -OH, 25 -COOH, -CONHSO2R9, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, Het y -NH-Het; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

donde las porciones alquilo (C1-6) de dichos -NH-alquilo (C1-6) y -N(alquilo (C1-6))2 están 30 independiente y opcionalmente sustituidas con –O-alquilo (C1-6), -CONHSO2R9 o -COOH; donde R9 es tal como se ha definido arriba; y donde dicho Het y el fragmento Het de dicho -NH-Het van opcionalmente sustituidos con –COOH o con 35 -CONHSO2R9; donde R9 es como se ha definido

arriba; y

d) -C(=O)N(R83)R84, donde R83 se escoge entre H y al-quilo (C1-6); y R84 se escoge entre alquilo (C1-6) y Het; y cada uno de dichos alquilo (C1-6) y Het va opcionalmente sustituido con uno o más sustitu-5 yentes escogidos independientemente entre -OH, -COOH, -CONHSO2R9 y -SO3H; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

o R83 y R84 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, formando un hetero-10 ciclo de un solo anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser saturado, insaturado o aromático y con-tener opcionalmente uno hasta tres heteroátomos adicionales escogidos independientemente entre N, O y S; y dicho heterociclo va opcionalmente sus-15 tituido con –COOH o -CONHSO2R9; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

donde Het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros o un hetero-biciclo de 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático y contener uno hasta cuatro 20 heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S, donde cada uno de dichos heteroátomos N puede hallarse, inde-pendientemente y donde sea posible, en un estado de oxidación que permita además su unión a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido, y donde cada uno de dichos heteroátomos S 25... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

,

donde

R1 y R2 están escogidos independientemente entre H, halógeno, 5 ciano, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -CONH2, -CONH-alquilo (C1-4) y -CON(alquilo (C1-4))2; y dicho alquilo (C1-4) va opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halógeno; y dicho -O-alquilo 10 (C1-4) va opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4) o con uno, dos o tres sustituyentes halógeno; con la con-dición de que si R1 es H, R2 no puede ser H;

R3 se escoge entre H y halógeno;

R4 se escoge entre alquilo (C1-4), halógeno y nitro; 15

Q se escoge entre N y CR5, donde R5 se escoge entre H y halógeno;

R6 se escoge entre H y halógeno;

R7 se escoge entre -alquilo (C1-6)-R8 y un heterociclo satu-rado de 5 miembros que lleva un heteroátomo elegido entre 20 N, O y S;

donde dicho heterociclo va opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos indepen-dientemente entre alquilo (C1-6) y oxo; y donde la porción alquilo (C1-6) de dicho -alquilo (C1-6)-R8 va 25 opcionalmente monosustituida con -OH y opcionalmente sustituida con uno hasta seis sustituyentes halógeno; y donde R8 está escogido entre:

a) -OH, -COOH, -CONHSO2R9, -C(=O)NHOH, -OC(=O)NH2 o -NH2, donde R9 es alquilo (C1-6) o cicloalquilo 30 (C3-7);

b) -O-alquilo (C2-6)-OH, -NH-alquilo (C2-6)-OH, -O-alquilo (C1-6)-R81 o -NH-alquilo (C1-6)-R81, donde R81 se escoge entre Het, -CONHSO2R9 y -COOH; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

c) -NHC(=O)-R82, donde R82 se escoge entre alquilo 5 (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), feni-lo, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2 y Het; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), alqueni-lo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), fenilo y Het está opcionalmente sustituido con uno o más sustitu-10 yentes escogidos independientemente entre -OH, -COOH, -CONHSO2R9, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, Het y -NH-Het; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

donde las porciones alquilo (C1-6) de dichos 15 -NH-alquilo (C1-6) y -N(alquilo (C1-6))2 están independiente y opcionalmente sustituidas con –O-alquilo (C1-6), -CONHSO2R9 o -COOH; donde R9 es tal como se ha definido arriba; y donde dicho Het y el fragmento Het de dicho -NH-Het 20 van opcionalmente sustituidos con –COOH o con -CONHSO2R9; donde R9 es como se ha definido arriba; y

d) -C(=O)N(R83)R84, donde R83 se escoge entre H y al-quilo (C1-6); y R84 se escoge entre alquilo (C1-6) y 25 Het; y cada uno de dichos alquilo (C1-6) y Het va opcionalmente sustituido con uno o más sustitu-yentes escogidos independientemente entre -OH, -COOH, -CONHSO2R9 y -SO3H; donde R9 es tal como se ha definido arriba; 30

o R83 y R84 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos, formando un hetero-ciclo de un solo anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser saturado, insaturado o aromático y con-tener opcionalmente uno hasta tres heteroátomos 35 adicionales escogidos independientemente entre N,

O y S; y dicho heterociclo va opcionalmente sus-tituido con –COOH o -CONHSO2R9; donde R9 es tal como se ha definido arriba;

donde Het es un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros o un hetero-biciclo de 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales puede ser 5 saturado, insaturado o aromático y contener uno hasta cuatro heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S, donde cada uno de dichos heteroátomos N puede hallarse, inde-pendientemente y donde sea posible, en un estado de oxidación que permita además su unión a un átomo de oxígeno para formar 10 un grupo N-óxido, y donde cada uno de dichos heteroátomos S puede hallarse, independientemente y donde sea posible, en un estado de oxidación que permita además su unión a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2;

o una sal o éster del mismo. 15

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 y R2 se escogen independientemente entre H, halógeno, ciano, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4) y -CONH2; donde dicho alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halógeno, y en 20 el cual dicho -O-alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4) o con uno, dos o tres sustituyentes halógeno.

3. El compuesto según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el cual R3 es cloro o flúor. 25

4. El compuesto según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el cual R4 está escogido entre cloro, nitro y metilo.

5. El compuesto según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el cual Q es n. 30

6. El compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual Q es CR5, donde R5 es H o halógeno.

7. El compuesto según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el cual R6 es H o flúor.

8. El compuesto según una o más de las reivindicaciones 35

precedentes, en el cual R7 es un grupo de fórmula

9. El compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual R7 es –alquil (C1-6)-R8, donde el fragmento al-quilo (C1-6) de dicho –alquil (C1-6)-R8 va opcionalmente mono-sustituido con –OH y opcionalmente sustituido con uno hasta 5 seis sustituyentes halógeno, y donde R8 es como está definido en la reivindicación 1.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el cual R7 es –C(CH3)2-R8.

11. El compuesto según las reivindicaciones 9 o 10, en el 10 cual R8 está escogido entre:

a) -OH, -COOH, -C(=O)NHOH, -OC(=O)NH2 o -NH2;

b) -O-alquilo (C2-3)-OH, -NH-alquilo (C2-3)-OH, -O-alquilo (C1-3)-R81 o -NH-alquilo (C1-3)-R81, donde R81 es -COOH o un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene un 15 heteroátomo N y opcionalmente otro heteroátomo esco-gido entre N, O y S;

c) -NHC(=O)-R82, donde R82 se escoge entre alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fenilo y un heterociclo de 4, 5 o 6 miembros saturado, insaturado 20 o aromático que contiene un heteroátomo N y opcional-mente otro heteroátomo escogido entre N, O y S, donde cada uno de dichos heteroátomos N puede encontrarse, independientemente y donde sea posible, en un estado de oxidación que permita además su unión a un átomo 25 de oxígeno para formar un grupo N-óxido;

cada uno de dichos alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), fenilo y heterociclo de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre -OH, 30 -COOH, -SO2NH2, -NH2, -NH-alquilo (C1-3), -N(alquilo (C1-3))2, -NH-alquilo (C1-3)-O-alquilo (C1-3), -NH-alquilo (C1-3)-COOH, -NH-Het y Het;

donde dicho Het es un heterociclo saturado de 6 miembros que lleva un heteroátomo N y opcional-35

mente otro heteroátomo escogido entre N, O y S, el cual está opcionalmente sustituido con -COOH; y donde el fragmento Het de dicho -NH-Het es un heterociclo aromático de 6 miembros que lleva un heteroátomo N y dicho heteroátomo N se encuentra 5 opcionalmente en un estado de oxidación que per-mite además su unión a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido; y

d) -C(=O)N(R83)R84, donde R83 se escoge entre H y CH3; y R84 se escoge entre alquilo (C1-4) y un heterociclo 10 saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo N y opcionalmente otro heteroátomo escogido entre N, O y S,

donde dicho alquilo (C1-4) está opcionalmente sus-tituido con uno o más sustituyentes escogidos in-15 dependientemente entre -OH, -COOH y -SO3H;

o R83 y R84 están conectados junto con el átomo de nitrógeno al que van unidos formando un heterociclo saturado monocícli-co de 6 miembros que opcionalmente lleva uno o dos heteroáto-mos adicionales escogidos independientemente entre N, O y S; 20 y dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con -COOH.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más so-portes farmacéuticamente aceptables. 25

13. La composición según la reivindicación 12, que además contiene uno o más agentes antirretrovirales adicionales.

14. Uso de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal o éster farmacéuticamente acepta-ble del mismo, para elaborar un medicamento destinado al tra-30 tamiento de la infección por VIH.

15. Un artículo manufacturado que comprende una composición eficaz para tratar la infección por VIH y un embalaje con una etiqueta donde se indica que la composición puede utilizarse para tratar la infección por VIH; y dicha composición lleva 35 un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 11,

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.