Un compuesto de fórmula (I): en donde X representa un átomo de halógeno;

y R1 representa un grupo -COR2; en donde R2 representa un grupo OM o alquiloxi de C1-12 en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario y en donde alquiloxi significa una cadena lineal, 10 una cadena ramificada o tipo cíclico o una combinación de los mismos

5 Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de imidazotiazol útiles como un intermedio para la producción de 10 derivados de carbapenem que tienen potente actividad antimicrobiana y un amplio espectro antimicrobiano, y a un proceso para producir los mismos.

Antecedentes técnicos Los derivados de carbapenem tienen potente actividad antimicrobiana y un amplio espectro antimicrobiano y por tanto se han estudiado energéticamente como un agente β-lactama muy útil.

El documento WO 02/42312 describe el descubrimiento de que los derivados de carbapenem que tienen un grupo 7(1-carbamoilmetilpiridinio-3-il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol en la posición 2 en el anillo de carbapenem, es decir, 20 compuestos de fórmula (A), tienen gran actividad antimicrobiana contra bacterias Gram positivas y bacterias Gram negativas incluyendo SARM (Staphylococcus aureus resistente a meticilina), SPRP (Stretrococcus pneumoniae resistente a penicilina), Haemophilus influenzae y bacterias productoras de β-lactamasa, y, al mismo tiempo, tienen gran estabilidad contra DHP-1 (deshidropeptidasa-1 de riñón). La patente japonesa No. 3527003 describe que imidazotiazoles que no se han sustituido o se han sustituido en la posición 3 del anillo de cefemo, son útiles para el desarrollo de actividad antimicrobiana potente. Esta patente japonesa No. 3527003 describe sustituyentes en imidazotiazoles sustituidos que abarcan compuestos según la presente invención. Sin embargo, en la técnica divulgada en esta patente, aún hay espacio para mejora, por ejemplo, en proceso de procedimiento.

Además, el documento EP 1582 522, que es un miembro de la familia de WO 2004/055027, describe 230 bromoimidazo[5,1-b]tiazol (un compuesto de fórmula (VI')) que es un intermedio importante para el sustituyente en posición 2 en el anillo de carbapenem en el compuesto de fórmula (A). Se pueden producir compuestos de fórmula

(A) según el esquema A a partir de 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol que se puede producir según la presente invención.

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Además, el documento WO 2004/055027 divulga el siguiente esquema B como un proceso para producir 2bromoimidazo[5,1-b]tiazol (un compuesto de fórmula (VI')).

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En este esquema B, se produce 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol de fórmula (VI') como un intermedio importante para derivados de carbapenem de fórmula (A) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (6) producido a través de 45 cinco pasos usando aminoacetonitrilo (un compuesto de fórmula (1)) como compuesto de partida con un agente de

bromación para dar un compuesto de fórmula (7) y después haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (7) con un agente deshidratante.

Sin embargo, este esquema B, implica un problema de coste ya que el compuesto de fórmula (1) como el compuesto de partida es caro y, al mismo tiempo, tiene problemas operacionales ya que el número total de pasos en el esquema es grande y, además, el paso de convertir el compuesto de fórmula (6) al compuesto de fórmula (7) padece de bajo rendimiento y produce una gran cantidad de productos de descomposición.

Según esto, aún se ha deseado un método para sintetizar 2-bromoimidazo[5,1-b]tiazol, que puede usar un compuesto de partida más barato, requiera un menor número de pasos y tenga ventajas de coste de producción y mejora operacional.

Por otra parte, Journal of Fluorine Chemistry, 1995, 279 describe que el acetato de isocianoetilo se hace reaccionar con cloruro de trifluoroacetimidoilo que tiene un sustituyente en el átomo de nitrógeno en presencia de una base para construir un anillo imidazol. Sin embargo, esta reacción es una reacción de formación de un anillo monocíclico para un imidazol sustituido, y, hasta ahora según saben los presentes inventores, si se pueden construir o no un anillo bicíclico imidazo[5,1-b] que tiene una construcción de anillo diferente y un anillo imidazo[5,1-b]tiazol halogenado en 2 de la misma manera como se describe en este documento no se sabe. Además, Journal of Heteocyclic Chemistry, 1983, 1605 describe una reacción para la descarboxilación calentando un ácido carboxílico aromático en triclorobenceno a reflujo. Hasta ahora según saben los presentes inventores, sin embargo, si este método se puede aplicar de forma similar o no a derivados de anillo imidazo[5,1-b]tiazol que contienen un grupo carboxilo no se ha sabido. El documento EP0669336 divulga la síntesis de 7-etoxicarbonil-así como 7-hidroximetil-imidazo[5,1-b]tiazol y su uso en la síntesis de antibióticos cefemos.

Compendio de la invención

30 Los presentes inventores han tenido éxito ahora en preparar compuestos de fórmula (I), que se describirán posteriormente, como un intermedio para la síntesis de derivados de carbapenem de fórmula (A). Los presentes inventores han tenido éxito en sintetizar derivados de imidazotiazol de fórmula (I) que se describirán posteriormente, con alto rendimiento haciendo reaccionar, un tiazol 2,5-dihalogenado, derivado de 2-aminotiazol que está disponible de forma económica, con un éster isocianoacético. Además, este proceso de producción tiene una ventaja operacional, puede evitar el paso de bromación, y puede sintetizar un compuesto contemplado con mayor seguridad. La presente invención se ha hecho basada en tal descubrimiento.

Según esto, un objeto de la presente invención es proporcionar un intermedio sintético que pueda realizar la producción de derivados de carbapenem de fórmula (A) de una manera eficiente y segura a un bajo coste de

40 producción. Esto es, un objeto de la presente invención es proporcionar un método nuevo para construir un anillo imidazo[5,1-b]tiazol bicíclico.

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45 en donde X representa un átomo de halógeno; y R1 representa un grupo –COR2; en donde R2 representa un grupo OM o alcoxi de C1-12 en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario.

50 Se proporciona un proceso para producir un compuesto de fórmula (I) según la presente invención, dicho proceso comprende los siguientes pasos (a) y (b): en donde R3 representa un alquilo de C1-12 , y

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(b) opcionalmente someter además el compuesto preparado en el paso (a) a una reacción de hidrólisis. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para producir un compuesto de fórmula

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en donde X representa un átomo de halógeno, dicho proceso comprende calentar un compuesto de fórmula (V), un compuesto de fórmula (IV) o un compuesto de fórmula (V) preparado mediante hidrólisis del compuesto de fórmula (IV):

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en donde X representa un átomo de halógeno; M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario, y

presente invención, como intermedio sintético para la fabricación de agentes antimicrobianos.

20 El uso del compuesto de fórmula (I) según la presente invención y el proceso de producción del mismo pueden llevar a cabo la producción de compuestos de fórmula (VI), que son un intermedio importante para compuestos de fórmula (A), usando un material de partida disponible de forma más económica en un menor número de pasos comparado con el método de la técnica anterior. Además, según la presente invención, ya que se puede evitar el paso de bromación convencional, el problema del bajo rendimiento de este paso, el problema de los productos de descomposición y el problema operacional se pueden evitar, y, al mismo tiempo, la seguridad se puede mejorar más. Además, según la presente invención, el número de pasos necesarios desde el compuesto de partida hasta el intermedio importante se puede reducir a la mitad o menos del número de pasos necesarios para el método de la técnica anterior, y el paso que implica un bajo rendimiento se puede evitar. Al mismo tiempo, el rendimiento del intermedio importante y la eficacia total de la reacción se pueden mejorar significativamente (por ejemplo, en un factor de 10 o más). Como resultado, según el proceso de la presente invención, por ejemplo, una reducción en el coste de producción y el control de producción se pueden mejorar significativamente, y se pueden sintetizar de forma eficaz derivados de carbapenem (compuestos de fórmula (A)) que tienen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

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5 en donde X representa un átomo de halógeno; y R1 representa un grupo –COR2; en donde R2 representa un grupo OM o alquiloxi de C1-12 en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario y en donde alquiloxi significa una cadena lineal,

10 una cadena ramificada o tipo cíclico o una combinación de los mismos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo OM o alquiloxi de C1-6 en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario.

15 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde X representa un átomo de bromo.

4. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde dicho proceso comprende los siguientes pasos (a) y (b):

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25 (b) opcionalmente someter además al compuesto preparado en el paso(a) a una reacción de hidrólisis.

5. El proceso según la reivindicación 4, en donde la reacción en el paso (a) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de -40ºC a 50ºC.

30 6. El proceso según la reivindicación 4 o 5, en donde la reacción de hidrólisis como paso (b) se lleva a cabo y el

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en donde X representa un átomo de halógeno; y M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario.

7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde X representa un átomo de bromo.

8. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (VI),

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en donde X representa un átomo de halógeno, dicho proceso comprende calentar un compuesto de fórmula (V), un compuesto de fórmula (IV) o un compuesto de fórmula (V) preparado mediante hidrólisis del compuesto de fórmula (IV):

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en donde X representa un átomo de halógeno; M representa un átomo de hidrogeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario, y

9. El proceso según la reivindicación 8, en donde la temperatura de calentamiento está en un intervalo de temperatura de 100 a 300ºC.

10 10. El proceso según la reivindicación 8 o 9, en donde la reacción se lleva a cabo en un solvente único o solvente mezcla que tiene un punto de ebullición de 100ºC o por encima.

11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia

de un aditivo. 15

12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además hacer reaccionar un

13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde X representa un átomo de bromo.

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en donde X representa un átomo de halógeno; M representa un átomo de hidrogeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un amonio cuaternario,

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15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, como un intermedio sintético para la fabricación de derivados de carbapenem de fórmula (A) que contienen un grupo 7-(1-carbamoilmetilpiridinio-3il)carbonilimidazo[5,1-b]tiazol en la posición 2 del anillo de carbapenem,