DERIVADO DE CICLOHEPTA(b)PIRIDIN-3-CARBONILGUANIDINA Y PRODUCTO FARMACÉUTICO QUE CONTIENE EL MISMO.

Derivado de ciclohepta(b)piridin-3-carbonilguanidina y producto farmacéutico que contiene al mismo Campo técnico La presente invención se refiere a un fármaco, y en particular, a un derivado de ciclohepta[b]piridin-3carbonilguanidina novedoso que tiene un efecto inhibidor sobre un intercambiador de Na + /H + (NHE), y a un fármaco que contiene al mismo. Técnica anterior ES 2 365 531 T3 El miocardio isquémico no experimenta prácticamente ningún cambio histológico cuando se reperfunde en la fase temprana de isquemia; sin embargo, cuando se mantiene la isquemia y se produce la reperfusión durante el transcurso de necrosis, se observan lesiones por reperfusión tales como arritmia inducida por reperfusión, fenómeno de ausencia de reflujo y necrosis miocárdica, que están provocadas principalmente por la sobrecarga de Ca 2+ . Si estas lesiones por reperfusión pudieran suprimirse hasta un mínimo, se esperaría que tal prevención conduciría a una mortalidad mejorada o a una función cardiaca tras infarto mejorada. El NHE en la membrana celular es un transportador de iones que controla el pH dentro de una célula permitiendo un influjo de Na + hacia el interior de la célula y bombeando H + hacia el exterior de la célula, y se cree que un aumento de la actividad del NHE provoca la sobrecarga de Ca 2+ durante la reperfusión isquémica. Por tanto se concibe que un inhibidor del NHE suprime la sobrecarga de Ca 2+ , suprimiendo de ese modo la fibrilación ventricular provocada por la arritmia inducida por reperfusión y suprimiendo la expansión de la necrosis miocárdica. Además, se sugiere también que el NHE está implicado en la isquemia o lesión por reperfusión isquémica en diversos órganos tales como el cerebro, hígado y riñón además del corazón, así como también en hipertensión, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, diabetes mellitus, enfermedades provocadas por la proliferación de células, o enfermedades provocadas por trastorno endotelial vascular. Por tanto, se espera que un inhibidor del NHE sea eficaz para suprimir estas enfermedades o trastornos, y se considera que es útil como agente terapéutico o agente profiláctico de estas enfermedades o trastornos. Amiloride, un diurético que ahorra K + representado por la fórmula mostrada a continuación, es un derivado de pirazina que tiene acilguanidina. Este derivado tiene un efecto inhibidor del NHE, y también se notifica que muestra un efecto antiarrítmico (documento 1 no de patente). Sin embargo, el efecto antiarrítmico de amiloride es débil, y además, amiloride tiene un efecto antihipertensor y un efecto de excreción de sal, que se consideran más bien como efectos secundarios que no son deseables para el tratamiento de arritmia. [Fórmula química 1] Se han notificado respectivamente como derivado que no está asociado con el efecto de excreción de sal, pero tiene un efecto inhibidor del NHE y un efecto antiarrítmico, un derivado de benzoilguanidina (documento 2 no de patente, documentos 1 y 2 de patente), un derivado de indolilguanidina (documento 3 de patente), un derivado de aminoguanidinhidrazona (documento 4 de patente) y un derivado de cicloalca[b]piridina (documento 5 de patente). En estos últimos años se ha notificado que cuando el inhibidor del NHE pasa a través de la barrera hematoencefálica y llega al cerebro, manifiesta una neurotoxicidad característica que comúnmente aparece en zonas específicas (documento 3 no de patente). Además se notifica que un ratón deficiente en el gen NHE1 presenta ataxia grave y neuropatía que es específica del cerebelo, núcleo vestibular y núcleo coclear (documento 4 no de patente). Por tanto, la neurotoxicidad de inhibidores del NHE convencionales tiene potencial para inducir diversas neuropatías. Por consiguiente, se desea el desarrollo de un inhibidor del NHE que no afecte a neuronas. En el documento 6 de patente, la introducción de un grupo -SO3H (grupo sulfo), un grupo -PO3H2 o similares a los inhibidores del NHE por medio de diversos grupos de reticulación se ha sugerido como método para reducir el efecto de los inhibidores del NHE sobre el sistema nervioso, particularmente sobre el sistema nervioso central, y específicamente se da a conocer el caso de un derivado de indolilguanidina. Sin embargo, puesto que no está presente ningún dato específico del efecto de tal introducción, la efectividad de la introducción se ha demostrado para todos los inhibidores del NHE convencionales. De hecho, los inventores de la presente invención han sintetizado e investigado una variedad de derivados y han encontrado que dependiendo de la combinación del sustituyente y el inhibidor del NHE como núcleo, en algunos casos se ha atenuado significativamente el efecto inhibidor del NHE, o en algunos casos el derivado se ha metabolizado inmediatamente tras la administración para convertirse en el inhibidor del NHE original, o en algunos casos, incluso el propio derivado ha mostrado una acción en el sistema nervioso central. Por tanto, tales derivados no son necesariamente eficaces para reducir la toxicidad en el sistema nervioso central. 2 [Documento 1 de patente] solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 5-339228 [Documento 2 de patente] solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 8-073427 [Documento 3 de patente] solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º 8-208602 [Documento 4 de patente] solicitud de patente japonesa no examinada n.º 2000-191641 [Documento 5 de patente] publicación de solicitud de patente internacional WO 98/39300 [Documento 6 de patente] publicación de solicitud de patente internacional 01/044186 [Documento 1 no de patente] Circulation, vol. 79, pág. 1257-1263 (1989) [Documento 2 no de patente] Journal of Molecular Cell Cardiology, vol. 24 (supl. I), S. 92 (1992) [Documento 3 no de patente] European Journal of Pharmacology, vol. 459, pág. 151-158 (2003) [Documento 4 no de patente] Cell, vol. 91, pág. 139-148 (1997) Descripción de la invención Problemas que van a resolverse mediante la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de bajo peso molecular que tenga un efecto inhibidor sobre el NHE, y sea útil como producto farmacéutico con efectos tóxicos reducidos sobre el sistema nervioso central. Medios para resolver los problemas ES 2 365 531 T3 Con respecto a tal fenómeno, los inventores han investigado de manera dedicada sobre inhibidores del NHE que tienen efectos tóxicos reducidos sobre el sistema nervioso central, y como resultado han encontrado que un compuesto obtenido sustituyendo el grupo hidroxilo en el grupo metilo en la posición 9 de derivado de 9-hidroximetil- ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina por un sustituyente específico, muestra un efecto inhibidor del NHE excelente in vitro así como in vivo, mientras que no es probable que se someta a degradación para dar el producto de 9-hidroximetilo original en la sangre, y tiene efecto tóxico extremadamente reducido sobre el sistema nervioso central debido a la baja transferibilidad al cerebro. Por tanto, la presente invención se refiere a un derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina representado por la fórmula (1) : [Fórmula química 2] en la que R 1 representa un grupo seleccionado de un grupo sulfo, un grupo sulfoxilo, -OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H y las siguientes fórmulas: [Fórmula química 3] R 2 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxilo inferior; y n representa un número entero desde 1 hasta 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a un fármaco que contiene al mismo. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene el derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro objeto de la invención es proporcionar el uso del derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un fármaco. 3 Aún otro objeto de la invención es proporcionar un método para tratar hipertensión, arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, diabetes mellitus, trastorno orgánico provocado por isquemia o reperfusión isquémica, trastorno isquémico cerebral, enfermedades provocadas por hiperproliferación de células, o enfermedades provocadas por trastorno celular endotelial vascular, que incluye administrar el derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Efecto de la invención El derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina representado por la fórmula (1) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra un efecto inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina representado por la fórmula (1): [Fórmula química 1] en la que R 1 representa un grupo seleccionado de un grupo sulfo, un grupo sulfoxilo, -OCONH-(CH2CH2O)n-SO3H y las siguientes fórmulas: [Fórmula química 2] R 2 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y n representa un número entero desde 1 hasta 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ES 2 365 531 T3 2. El derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: hidrogenosulfato de 3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilmetilo, ácido 3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilmetanosulfónico, hidrogenosulfato de 2-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9ilmetiloxicarbonilamino)etilo, hidrogenosulfato de 2-[2-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9ilmetiloxicarbonilamino)etoxi]etilo, hidrogenosulfato de 17-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9ilmetiloxicarbonilamino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-ilo, hidrogenosulfato de 2-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9ilmetiloxicarbonilamino)-[N-(2-sulfoxietil)]etilo, y hidrogenosulfato de 2-desoxi-1,4:3,6-dianhidro-2-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5Hciclohepta[b]piridin-9-ilmetiloxicarbonilamino)-D-glucitol-5-ilo. 3. Hidrogenosulfato de 3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilmetilo, ácido 3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilmetanosulfónico, hidrogenosulfato de 2-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9ilmetiloxicarbonilamino)etilo, y hidrogenosulfato de 2-[2-(3-guanidinocarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9ilmetiloxicarbonilamino)etoxi]etilo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. Un fármaco que comprende el derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. 5. Un agente terapéutico y/o profiláctico para hipertensión, arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, diabetes mellitus, trastorno orgánico debido a isquemia o reperfusión isquémica, trastorno isquémico cerebral, enfermedades provocadas por hiperproliferación de células, o enfermedades provocadas por trastorno celular endotelial vascular, que comprende el derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. 6. Un inhibidor de intercambiador de Na + /H + , que comprende el derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina 26 ES 2 365 531 T3 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. 7. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que es una composición farmacéutica terapéutica y/o profiláctica para hipertensión, arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, diabetes mellitus, trastorno orgánico debido a isquemia o reperfusión isquémica, trastorno isquémico cerebral, enfermedades provocadas por hiperproliferación de células, o enfermedades provocadas por trastorno celular endotelial vascular. 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que es una composición farmacéutica terapéutica y/o profiláctica para una enfermedad provocada por un aumento de la actividad de un intercambiador de Na + /H + . 10. Uso del derivado de ciclohepta[b]piridin-3-carbonilguanidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un fármaco. 11. El uso según la reivindicación 10, en el que el fármaco es un fármaco terapéutico y/o profiláctico para hipertensión, arritmia, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, diabetes mellitus, trastorno orgánico debido a isquemia o reperfusión isquémica, trastorno isquémico cerebral, enfermedades provocadas por hiperproliferación de células, o enfermedades provocadas por trastorno celular endotelial vascular. 12. El uso según la reivindicación 10, en el que el fármaco es un fármaco terapéutico y/o profiláctico para una enfermedad provocada por un aumento de la actividad de un intercambiador de Na + /H + . 27