DERIVADO DE ACILGUANIDINA O SAL DEL MISMO.

La presente invención se refiere a un producto farmacéutico, particularmente a un derivado de acilguanidina que es útil como agente para tratar síndrome del intestino irritable y/o un agente para prevenir migraña. Antecedentes de la invención La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor de monoamina y ejerce diversas acciones fisiológicas mediante los receptores 5-HT. Los receptores 5-HT se clasifican en 7 familias de 5-HT1 a 5-HT7. Particularmente, se conocen tres subtipos, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C, para el receptor 5-HT2 (referencia de no patente 1). El síndrome del intestino irritable (SII) es una enfermedad en la que el dolor abdominal o la molestia abdominal continúan durante un largo periodo de tiempo. Basándose en los síntomas, el SII se clasifica en un tipo predominante de diarrea, un tipo predominante de estreñimiento y un tipo alterno de diarrea-estreñimiento. En cada caso se ha señalado que hay una relación causal entre el estado mórbido y la cantidad de 5-HT en sangre. Por ejemplo, hay un informe que señala que el aumento de la concentración de 5-HT en sangre después de la comida se produce en pacientes de SII predominante en diarrea y esto se refiere sumamente al estado mórbido (referencia de no patente 2). Actualmente ya se ha usado un antagonista de receptores 5-HT o un agonista de receptores 5-HT en Europa y EE.UU. como agente para tratar SII, aunque está en una fase de ensayo clínico en Japón. El alosetrón (antagonista del receptor 5-HT3) se usa en el campo clínico como agente para tratar tipo predominante de diarrea, pero se ha informado de efectos secundarios tales como colitis isquémica, estreñimiento y similares. Además, el tegaserod (agonista del receptor 5-HT4) se usa en el campo clínico en Europa y EE.UU. como agente para tratar tipo predominante de estreñimiento, pero también se ha informado de sus efectos secundarios (referencias de no patente 3 y 4). En los últimos años también han estado en progreso los estudios farmacológicos sobre otros subtipos de receptores 5-HT (referencia de no patente 5). Con respecto al receptor 5-HT2B y al receptor 5-HT7, hay informes que advierten de dichos receptores y funciones de los tubos digestivos. Por ejemplo, hay informes que establecen que el receptor 5-HT2B está localizado en el músculo longitudinal del íleon humano y un compuesto antagonista del receptor 5-HT2B suprime la contracción por 5-HT (referencia de no patente 6) y que el receptor 5-HT2B que se localiza en el colon humano está relacionado con la contracción inducida por 5-HT en el momento de la estimulación eléctrica y un compuesto antagonista del receptor 5-HT2B la suprime (referencia de no patente 7). Además, hay informes que establecen que el receptor 5-HT7 está presente en intestinos delgados de cobaya (referencia de no patente 8) e intestino de rata (referencia de no patente 9) y en cuestión en el peristaltismo del íleon de cobaya (referencia de no patente 10). Basándose en lo anterior se espera que un compuesto que tiene antagonismo por los receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea útil como agente para tratar SII. Por otra parte, la migraña es una cefalea pulsátil que es una enfermedad en la que se produce un dolor fuerte en un lado o en ambos lados de la cabeza y continúa durante varias horas a aproximadamente 3 días. Se sugiere que el estado mórbido de la migraña progresa por el siguiente mecanismo aparición. Es decir, el vaso sanguíneo de la duramadre se contrae una vez por la acción de neurotransmisores (por ejemplo, 5-HT y similares) y luego se dilata de nuevo y, en ese momento, libera péptidos vasoactivos (por ejemplo, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP) y similares) y proteína del suero para acelerar la inflamación que conduce a la aparición de cefalea. El agente farmacéutico que elige como diana la migraña se divide en un agente preventivo y un agente de tratamiento. El primero tiene como objetivo reducir la frecuencia de ataque administrándose preventivamente continuamente antes de la aparición de la enfermedad y el último tiene como objetivo suprimir el dolor tomándolo después de la expresión del ataque. Como agente preventivo para migraña, los antagonistas de Ca (por ejemplo, lomerizina, flunarizina y similares), los antagonistas de 5-HT (por ejemplo, pizotifeno, metisergida y similares); agentes bloqueantes ß-adrenérgicos (por ejemplo, propranolol y similares) y similares se usan clínicamente en ciertos países, pero se ha informado de muchos efectos secundarios y no se han obtenido suficientes efectos clínicos. Con respecto al pizotifeno como antagonista de 5-HT entre los agentes preventivos descritos anteriormente, su eficacia es alta en comparación con otros agentes, pero hay un problema porque se observan sensación de fatiga, somnolencia, mareos, aumento de peso y efectos secundarios a su dosis eficaz (referencia de no patente 11). Se sabe que dicho compuesto tiene afinidad por todos los subtipos de receptores 5-HT y también tiene alta afinidad por diversos receptores tales como el receptor de la 1-adrenalina (1), el receptor de la muscarina 1 (M1), el receptor de la dopamina 2 (D2) y similares. 2 E06782418 03-11-2011   En los últimos años se han realizado estudios farmacológicos sobre los subtipos de receptores de 5-HT. Se ha informado que un antagonista del receptor 5-HT2B suprime la pérdida de proteína extravascular de la duramadre inducida por m-clorofenilpiperazina (mCPP) de cobaya (referencia de no patente 12) y que el receptor 5-HT2B que se localiza sobre el músculo liso vascular induce la liberación de monóxido de nitrógeno (NO) y el NO acelera la liberación de neuropéptidos tales como CGRP, sustancia P y similares del nervio trigémino (referencias de no patente 13 y 14). Por tanto, se ha obtenido un resultado que sugiere una acción preventiva de migraña por un modelo animal usando un antagonista selectivo del receptor 5-HT2B (referencia de no patente 15). Por tanto, hay informes que establecen que el receptor 5-HT7 está presente en el nervio trigémino (referencia de no patente 16), en cuestión en la vasodilatación por 5-HT en músculo liso cerebrovascular (referencia de no patente 17) o en cuestión en la acción de aceleración de la pérdida de proteína extravascular de la duramadre (referencia de no patente 18). Además, se ha informado en las referencias de patente 1 y 2, solicitadas por el presente solicitante y publicadas después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, que un antagonista dual de los receptores 5-HT2B y 5-HT7 selectivos es eficaz para prevenir migraña. Basándose en lo anterior se espera que un compuesto que tiene la actividad antagonista para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y es selectivo contra otros receptores sea útil como agente para prevenir migraña con menos efectos secundarios. Como compuesto que tiene actividad antagonista para receptores 5-HT2B y 5-HT7 se han informado los compuestos mostrados en las referencias de patente 1 y 2. Se ha informado en las referencias de patente 1 y 2, solicitadas por el presente solicitante y publicadas después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, que un compuesto de fluoreno representado por la siguiente fórmula (A) tiene actividad antagonista para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y es eficaz para prevenir migraña. Como derivado de acilguanidina que tienen una estructura tricíclica se conocen las referencias de patente 3 y 4. La referencia de patente 3 describe que los compuestos representados por la siguiente fórmula (B) son eficaces para el tratamiento de enfermedades centrales. Sin embargo, en estos compuestos, un grupo de anillo está ligado al resto de guanidina por un ligador X. (en la fórmula, R es cicloalquilo, un arilo, un heteroarilo mono a tricíclico o similares, R 1 y R 2 son independientemente H, un alquilo, alquenilo o similares, X es un enlace, un alqueno, un alquenileno o similares, y R 3 es un cicloalquilo, un arilo, un alquilarilo o similares. Véase dicha publicación para los detalles) En la referencia de patente 4 se informa que los compuestos representados por la siguiente fórmula (C) tienen una actividad inhibitoria de NO sintasa y/o un actividad de eliminación de especies de oxígeno activo. Sin embargo, no hay divulgación ilustrativa en esta publicación sobre un compuesto en el que sea un enlace o un compuesto que tenga -NH2 as -NR 13 R 14 . (en la fórmula, es un enlace o grupo fenileno, B es -CH2-NO2, un grupo alquilo, un grupo arilo o NR 13 R 14 o similares en la que R 13 y R 14 son independientemente átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, grupo ciano o similares, X es un enlace, -O-, -S- o CO- o similares, Y es un enlace, -(CH2)m- o similares, W no está presente, o es un enlace, átomo de S o NR 15 , y R 1 a R 5 son hidrógeno, un halógeno o similares. Véase dicha publicación para los detalles) 3 E06782418 03-11-2011   Referencia de no patente... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de acilguanidina representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo [los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados R 1 y R 2 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alquenilo C2-6, halógeno, -CN, -NO2, -OR 0 , -O-halógeno-alquilo C1-6, -OC(O)R 0 , -NR 0 R 0a , -NR 0 -C(O)R 0a , -NR 0 -S(O)2R 0a , -SH, - S(O)p-alquilo C1-6, -S(O)2-NR 0 R 0a , -C(O)R 0 , -CO2R 0 , -C(O)NR 0 R 0a , cicloalquilo, arilo o un grupo heterocíclico, en los que el arilo y un grupo heterocíclico en R 1 y R 2 pueden estar respectivamente sustituidos, R 0 y R 0a : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa -H o alquilo C1-6, m, n y p: iguales o diferentes entre sí y cada uno es 0, 1 ó 2, X: -C(R 3 )(R 4 )- o -N(R 5 )-, Y: (i) si X es -C(R 3 )(R 4 )-: un enlace sencillo, (ii) si X es -N(R 5 )-: un enlace sencillo o -O-, R 3 y R 4 : iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa -H, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, halógeno, - OR 0 , -NR 0 R 0a , -NR 0 -C(O)R 0a , -SH o -S(O)p-alquilo C1-6, o R 3 y R 4 pueden formar juntos oxo, alquilen C1-6-O-, -O-alquilen C1-6-O-, alquilen C1-6-S-, -S-alquilen C1-6-S- o alquileno C1-6 que puede estar interrumpido por 1 ó 2 grupos seleccionados de -O-, -NR 0 - y -S(O)p-, R 5 : -H, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, -C(O)R 0 , -CO2R 0 , -C(O)NR 0 R 0a , -S(O)p-alquilo C1-6, -S(O)p-arilo, cicloalquilo, un grupo heterocíclico, alquilen C1-6-cicloalquilo, alquilen C1-6-arilo, alquilen C1-6 -grupo heterocíclico, - C(O)-arilo o -C(O)-grupo heterocíclico, en los que el arilo y un grupo heterocíclico en R 5 pueden estar respectivamente sustituidos, y en los que la posición de sustitución del grupo guanidinocarbonilo es la posición para contra Y, siempre que: (i) si X es -C(R 3 )(R 4 )-: el anillo A es un anillo de cicloalqueno o un anillo heteromonocíclico de 5 a 8 miembros, (ii) si X es -N(R 5 )-: el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de cicloalqueno o anillo heteromonocíclico de 5 a 8 miembros]. 2. El compuesto descrito en la reivindicación 1, en el que X es -C(R 3 )(R 4 )-. 3. El compuesto descrito en la reivindicación 2, en el que el anillo A es tiofeno o piridina. 4. El compuesto descrito en la reivindicación 3, en el que el sistema tricíclico está constituido por el anillo A, un anillo que contiene X e Y y el anillo de benceno es indeno[2,1-b]tiofeno o indeno[2,1-c]piridina. 5. El compuesto descrito en la reivindicación 1, en el que R 3 y R 4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno es alquilo C1-6 o -OR 0 , u oxo, alquilen C1-6-O- o -S-alquilen C1-6-S- como R 3 y R 4 en combinación. 6. El compuesto descrito en la reivindicación 1, en el que X es -N(R 5 )-. 7. El compuesto descrito en la reivindicación 6, en el que Y es un enlace sencillo. 8. El compuesto descrito en la reivindicación 7, en el que el anillo A es benceno. 9. El compuesto descrito en la reivindicación 8, en el que R 5 es alquilo C1-6, cicloalquilo, alquilen C1-6-cicloalquilo, un grupo heterocíclico, alquilen C1-6-(grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo C1-6), -C(O)-alquilo C1-6 o -S(O)2-alquilo C1-6. 10. El compuesto descrito en la reivindicación 6, en el que Y es -O-. 11. El compuesto descrito en la reivindicación 10, en el que el anillo A es benceno. 12. El compuesto descrito en la reivindicación 11, en el que R 5 es alquilo C1-6, cicloalquilo, un grupo heterocíclico o alquilen C1-6-(grupo heterocíclico que puede estar sustituido con alquilo C1-6). 13. El compuesto descrito en la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en 36 E06782418 03-11-2011   N-(diaminometilen)-4,5-dihidro-3H-espiro[furan-2,4'-indeno[1,2-b]tiofeno]-6'-carboxamida, N-(diaminometilen)-9-isopropil-9H-carbazol-2-carboxamida, N-(diaminometilen)-10-isopropil-1 OH-fenoxazin-2-carboxamida, N-(diaminometilen)espiro[1,3-ditiolan-2,4'-indeno[1,2-b]tiofeno]-6'-carboxamida, y N-(diaminometilen)-4-metoxi-4-metil-4H-indeno[1,2-b] tiofeno]-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 14, que es un antagonista de los receptores 5-HT2B y 5-HT7. 16. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 14, que es un agente preventivo de migraña. 17. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 14, que es un agente de tratamiento de SII. 18. Uso del compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un antagonista de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, un agente preventivo de migraña y/o un agente de tratamiento de SII. 19. El compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en prevenir migraña y/o tratar SII. 37 E06782418 03-11-2011   38 E06782418 03-11-2011   39 E06782418 03-11-2011   E06782418 03-11-2011   41 E06782418 03-11-2011