Un compuesto de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

seleccionado entre el grupo que consiste en: N,N'-difenil-N"-(4-piridilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N''-piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina. N-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-isopropilpiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-N''-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(3-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metoxifenil)-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y N,N'-difenil-N"-(2-pirimidin-2-iletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina

Campo técnico

La presente invención se refiere a medicamentos, particularmente a un agente contra la demencia que comprende una sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 como ingrediente activo. La sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 es un compuesto 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la Invención

El canal de potasio es una proteína que se distribuye en la membrana plasmática de las células y permite que los iones potasio pasen selectivamente a través de ella y se considera que desempeña una función importante en el control del potencial de membrana de las células. Particularmente, esto contribuye a la neurotransmisión de los nervios central y periférico, al ritmo cardíaco, a la contracción de músculos y similar regulando la frecuencia, perseverancia y el mismo potencial de acción en células nerviosas y musculares.

Dado que la clasificación se basa en el mecanismo de apertura y cierre del canal, hasta ahora se ha identificado un canal de potasio dependiente de voltaje, un canal de potasio rectificador de entrada, un canal de potasio dependiente de calcio, un canal de potasio del tipo acoplamiento a receptor y similar. Entre estos, el canal de potasio dependiente de voltaje tiene una propiedad de abrirlo cuando el potencial de membrana se despolariza. En general, los iones potasio están presentes en un estado de desequilibrio de aproximadamente 5 mM en la fracción extracelular y de aproximadamente 150 mM en la fracción intracelular. Por consiguiente, cuando el canal de potasio dependiente de voltaje se abre debido a la despolarización, los iones potasio fluyen fuera desde la parte intracelular hacia la parte extracelular y como resultado restauran (re-polarización) el potencial de membrana. Por tanto, se induce la reducción de la excitabilidad de las células nerviosas y musculares acompañada por la apertura del canal dependiente de voltaje [referencia 1 no de patente].

Los compuestos que pueden modificar la apertura del canal dependiente de voltaje tienen una posibilidad de regular diversos fenómenos fisiológicos regulando la excitabilidad de las células nerviosas y musculares y por lo tanto se convierten en fármacos terapéuticos de diversas enfermedades.

Por ejemplo, se sabe que la 4-aminopiridina que es un inhibidor del canal de potasio dependiente de voltaje de tipo A encontrado en células nerviosas produce epilepsia aumentando la excitabilidad de nervios [referencia 3 no patente]. Además, la dofetilida que es un inhibidor del canal de potasio HERG que se expresa en el corazón, entre los canales de potasio dependientes de voltaje, se usa como un agente para el tratamiento de arritmia basándose en su propiedad para controlar la excitabilidad de las células musculares cardíacas [referencia 4 no de patente].

El canal de potasio descrito como SEC ID Nº: 2 en el Ejemplo 1 de la Patente de Estados Unidos 6.326.168 (correspondiente al documento de publicación de patente internacional WO 99/37677) [referencia 1 de patente] (en lo sucesivo en el presente documento mencionado como BEC 1 o canal de potasio BEC 1) es un canal de potasio dependiente de voltaje que muestra una distribución de expresión localizada en el cerebro. Su expresión es particularmente significativa en el hipocampo y en el córtex cerebral. El hipocampo es una región cuya relación con la memoria y el aprendizaje se sugiere fuertemente [referencia 5 no de patente].

Particularmente, las células granulares de las circunvoluciones dentadas y células piramidales CA 1 y CA 3 en las que se expresa el canal de potasio BEC 1 forman un circuito neural, y se transmite la entrada de diversas memorias desde las células granulares de las circunvoluciones dentadas a la célula piramidal CA 3 a través de la célula piramidal CA 1, mediante una sinapsis excitadora que usa ácido glutámico como neurotransmisor. Se considera que cambios prolongados en la potenciación prolongada, depresión prolongada y la misma eficacia de transmisión sináptica encontrada en sinapsis respectivas están relacionados profundamente con la memoria y el aprendizaje. Estos cambios prolongados se regulan por la frecuencia de excitación y la fuerza de excitación de las células nerviosas. Además, el canal de potasio dependiente de voltaje generalmente tiene una posibilidad de ser capaz de controlar la excitabilidad de las células nerviosas.

Por consiguiente, se considera que BEC 1 está relacionado con la formación de la memoria y el aprendizaje mediante el control de la excitabilidad de las células nerviosas, pero no se ha demostrado de manera ilustrativa.

Actualmente se conoce un gran número de derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina, y sus usos se describen como un agente anti-VIH [referencia 6 no de patente], un antagonista A 3 de adenosina [referencia 2 de patente] y agentes antimicrobianos [referencia 7 no de patente], [referencia 8 no de patente], [referencia 9 no de patente] y [referencia 3 de patente]. Aunque hasta ahora se han descrito muchos inhibidores del canal de potasio y derivados de 2,4,6triamino-1,3,5-triazina [referencia 3 de patente] y [referencia 10 no patente], no existen informes o sugerencias que afirmen que tengan acción inhibidora del canal de potasio BEC 1.

**(Ver fórmula)**

El objeto de la presente invención es proporcionar un agente contra la demencia que use una sustancia que posea acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 (denominada en lo sucesivo en el presente documento inhibidor del canal de potasio BEC 1) como ingrediente activo. El inhibidor del canal de potasio BEC 1 es un compuesto 2,4,6triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1. En la reivindicación 2 se define un medicamento que comprende dicho compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[referencia 1 no de patente]

• Hille, B. (ed), Ionic Channels of Excitable Membranes (Slnauer Associates, Sunderland, 1992) [referencia 2 no de patente]

• Catterall, W.A., Chandy, K.G. & Gutman G.A. (eds), The IUPHAR Compendium of Voltage-gated Ion Channels 5 (IUPHAR Media, Leeds, UK, 2002) [referencia 3 no de patente]

• Yamaguchi, S. and Rogawski, M.A., Epilepsy Res., 11:9 - 16 (1992) [referencia 4 no de patente]

• Gwilt, M., Arrowsmith, J.E., Blackburn, K.J., Burges, R.A., Cross, P.E., Dalrymple, H.W. y Higgins, A.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256: 318 - 324 (1991) [referencia 5 no de patente]

• Levitan, I.B. y Kaczmarek L.K. (1991), The Neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, Nueva York, NY. [referencia 6 no de patente]

• Bioorg. Med. Chem. Lett., (2001) 11, 2229 - 2234 [referencia 7 no de patente]

• Acta Cienc. Indica. Chem., (1992) 18(4), 405 - 406 [referencia 8 no de patente]

• Acta Cienc. Indica. Chem., (1985) 11(1), 66 – 70 [referencia 9 no de patente]

• J. Indian Chemical Society, (1987) 64(12), 770 - 771 [referencia 10 no de patente]

• J. Inst. Chem. (India), (1987) 59 (4), 183 - 185 [referencia 1 de patente]

• Patente de Estados Unidos 6.326.168. [referencia 2 de patente]

• J P-A-11-158073 [referencia 3 de patente]

• Documento de publicación internacional WO 99/1442

Descripción de la invención

La invención describe un agente contra la demencia que comprende una sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 como ingrediente activo.

La sustancia que posee acción inhibidora del canal de potasio BEC 1 es un compuesto de 2,4,6-triamino-1,3,5triazina como se define en la reivindicación 1.

El “BEC 1” y el “canal de potasio BEC 1” se refiere a la proteína de longitud completa representada por la SEC ID Nº: 2, o a un fragmento de dicha proteína que posee la misma función de dicha proteína, o a un fragmento o a una proteína de longitud completa de dicha proteína en la que puede sustituirse, delecionarse o insertarse uno o más aminoácidos.

En la Patente de Estados Unidos 6.326.168 se describe un método de exploración típico.

a) Método de exploración que usa el método de fijación de voltaje.

Mediante el método de fijación de voltaje de célula completa es posible medir la actividad del canal de la proteína del canal de potasio BEC 1. Mediante el método de fijación de voltaje de célula completa el voltaje de las células que expresan esta proteína de canal se fija y se registra la corriente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:

N,N'-difenil-N"-(4-piridilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N''-piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina. N-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-isopropilpiridin-4-il)metil]-N',N"-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N'-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-N''-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N''-(3-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-clorofenil)-N'-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-N'-(4-metoxifenil)-N"-fenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-difenil-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-2-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-fenil-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N,N-bis(4-fluorofenil)-N"-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, N-(4-fluorofenil)-N'-(4-metoxifenil)-N''-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina, y N,N'-difenil-N"-(2-pirimidin-2-iletil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

2. Una composición farmacéutica que comprende una 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

**(Ver fórmula)**