CONJUGADOS DE AURISTATINA Y SU USO PARA TRATAR CÁNCER, UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE O UNA ENFERMEDAD INFECCIOSA.
Un compuesto de la fórmula Ia: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismodonde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana; -A- es una unidad de extensor; a es 1; cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido; -Y- es una unidad de separador; w es un número entero de 2 a 12; y es 1 ó 2; p varía de 1 a 20; y -D es una unidad de fármaco de la fórmula donde, de forma independiente en cada lugar:R2 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; R3 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); R4 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo, o R4 y R5 juntos tienen la fórmula -(CRaRb)n-, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos; R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo; R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alquilo); R9 selecciona de -hidrógeno y -C1-C8 alquilo; R10 se selecciona de Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-; R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O); cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo; R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -NH(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C1-8 alquil-(C3-C8 heterociclo); y cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo;
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/024209.
Solicitante: SEATTLE GENETICS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 21823 30TH DRIVE, S.E. BOTHELL, WA 98021 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SENTER, PETER D., DORONINA,Svetlana, TOKI,Brian,E.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 31 de Julio de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48R2
- A61K47/48R2F
- C07K5/02B
Clasificación PCT:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- C07K16/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales bacterianos.
- C07K16/30 C07K 16/00 […] › de células tumorales.
- C07K16/46 C07K 16/00 […] › Inmoglobulinas híbridas (híbridos de una inmunoglobulina con un péptido distinto de una inmunoglobulina C07K 19/00).
- C07K5/02 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › que contienen al menos un enlace peptídico anormal.
- C07K5/06 C07K 5/00 […] › Dipéptidos.
Clasificación antigua:
- A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- C07K16/12 C07K 16/00 […] › contra materiales bacterianos.
- C07K16/30 C07K 16/00 […] › de células tumorales.
- C07K16/46 C07K 16/00 […] › Inmoglobulinas híbridas (híbridos de una inmunoglobulina con un péptido distinto de una inmunoglobulina C07K 19/00).
- C07K5/06 C07K 5/00 […] › Dipéptidos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2369542_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a conjugados de fármaco-enlazador-ligando y a compuestos de fármaco-enlazador, para composiciones que comprenden un conjugado de fármaco-enlace-ligando o un compuesto de fármaco-enlazador, y al uso de los mismos para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
2. Antecedentes de la invención
Se han aislado varios compuestos peptídicos cortos de fuentes naturales y se ha descubierto que éstos poseen actividad biológica. También se han preparado análogos de estos compuestos y se descubrió que algunos tenían actividad biológica. Por ejemplo, la auristatina E (patente US 5.635.483 de Pettit et al.) es un análogo sintético del producto marino natural dolastatina 10, un agente que inhibe la polimerización de la tubulina uniéndose al mismo sitio en la tubulina que el fármaco contra el cáncer vincristina ((G. R. Pettit, Prog. Chem. Org. Nat. Prod, 70: 1-79 (1997)). La dolastatina 10, la auristatina PE y la auristatina E son péptidos lineales que tienen cuatro aminoácidos, de los cuales tres son exclusivos de la clase dolastatina de los compuestos. Tanto la dolastatina 10 como la auristatina PE están siendo utilizadas en ensayos clínicos en humanos para tratar el cáncer. Las diferencias estructurales entre la dolastatina 10 y la auristatina E residen en el residuo terminal C, en el que el grupo tiazolfeniletilamino de la dolastatina 10 se sustituye por una unidad de norefedrina en la auristatina E.
Las siguientes referencias describen compuestos de dolastatina y auristatina y sus análogos, y su uso para tratar el cáncer:
Publicación Internacional nº WO 96/33212 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
Publicación Internacional nº WO 96/14856 A1 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación de patente europea nº EP 695757 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación de patente europea nº EP 695758 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación de patente europea nº EP 695759 A2 a nombre de Arizona Board of Regents;
Publicación Internacional nº WO 95/09864 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
Publicación Internacional nº WO 93/03054 A1 a nombre de Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.;
Patente US 6.323.315 B1 a nombre de Pettit et al.;
G. R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 13(4): 2.43-277 (1998);
G. R. Pettit et al., Anti-Cancer Drug Des. 10(7): 529-544 (1995); y
K. Miyazaki et al., Chem. Pharm. Bull. 43(10): 1706-18 (1995).
La publicación internacional Nº WO 02/43661 a nombre de Seattle Genetics, Inc describe métodos y composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, que comprende la administración de proteínas que se caracterizan por su capacidad para unirse a la CD30, o competir con los anticuerpos monoclonales AC10 o HeFi-1 para unirse a la CD30, y ejercer un efecto citostático o citotóxico sobre las células en la enfermedad de Hodgkin.
A pesar de los datos in vitro de los compuestos de la clase de la dolastatina y sus análogos, los importantes efectos tóxicos generales en las dosis necesarias para lograr un efecto terapéutico comprometen su eficacia en estudios clínicos. En consecuencia, existe una clara demanda en la técnica de derivados de dolastatina que tengan una toxicidad significativamente menor pero una eficacia terapéutica útil, en comparación con las terapias con fármacos de dolastatina actuales.
El enunciado de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no quiere decir que se admita que la referencia constituya la técnica anterior a esta solicitud.
3. Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula general Ia:
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido,
donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
donde, de forma independiente en cada lugar:
R2 se selecciona de -hidrógeno y -C1-C8 alquilo;
R3 se selecciona de -hidrógeno, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
R4 se selecciona de -hidrógeno, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquilo-(C3-C8 heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo, o
R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alquilo);
R9 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
R10 se selecciona de
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-;
R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al que está unido y un átomo de hidrógeno de este átomo de carbono es sustituido por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo;
R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula Ia:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
donde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco de la fórmula
donde, de forma independiente en cada lugar:
R2 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
R3 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
R4 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo, o R4 y R5 juntos tienen la fórmula -(CRaRb)n-, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alquilo);
R9 selecciona de -hidrógeno y -C1-C8 alquilo;
R10 se selecciona de
Z es -O-, -S-, -NH- o -N(R14)-;
R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo); o R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo;
R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -NH(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), C3-C8 heterociclo y -C1-8 alquil-(C3-C8 heterociclo); y
cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo;
2. Un compuesto de la fórmula Ia:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde,
L- es una unidad de ligando seleccionada de una proteína, un polipéptido o un péptido, donde la unidad de ligando se une a una porción de una población de células diana;
-A- es una unidad de extensor;
a es 1;
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
p varía de 1 a 20; y
-D es una unidad de fármaco que tiene la estructura
donde, de forma independiente en cada lugar:
R2 se selecciona de -H, y -metilo;
R3 se selecciona de -H, -metilo e -isopropilo;
R4 se selecciona de -H y -metilo; R5 se selecciona de -isopropilo, -isobutilo, -sec-butilo, -metilo y -t-butilo o
R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 se selecciona de -H, y -metilo;
cada R8 se selecciona independientemente de -OH, -metoxi y -etoxi;
R10 se selecciona de
R24 se selecciona de -H y -C(O)R25; donde R25 se selecciona de -C1-C8 alquilo, -C3-C8, -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
Z es -O-, -NH-, -OC(O)-, -NHC(O)- o -N(R28)C(O)-; donde R28 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
n es 0 ó 1; y
R27 se selecciona de -H, -N3, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo) cuando n es 0; y R27 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo) cuando n es 1.
3. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -D es una unidad de fármaco que tiene la estructura
4. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Y- es una unidad de separador autoinmolador.
5. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
6. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 5, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
7. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 2, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
8. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando se une a la unidad de extensor a través de un átomo de azufre de la unidad de ligando.
9. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y el anticuerpo es inmunoespecífico para un antígeno de células cancerosas.
10. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y el anticuerpo se une a un linfocito activado que está asociado a una enfermedad autoinmune.
11. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une inmunoespecíficamente al antígeno CD33.
12. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une inmunoespecíficamente al antígeno CD20.
13. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde la unidad de ligando es un anticuerpo y se une inmunoespecíficamente al antígeno CD19.
14. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 6, donde el anticuerpo se une inmunoespecíficamente al antígeno CD30.
15. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 14, donde el anticuerpo es un anticuerpo AC10 quimérico.
16. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Y- es
Q se selecciona de -C1-C8 alquilo, -O-(C1-C8 alquilo), -halógeno, -nitro y -ciano, y m es un número entero que varía de 0-4, el terminal amino de -Yy- formando una unión con una unidad de aminoácido y el terminal carboxilo de -Yy- formando una unión con una unidad de fármaco.
17. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Aa- es
donde R17 se selecciona de -C1-C10 alquileno-, -C3-C8 carbociclo-, -O-(C1-C8 alquilo)-, -arileno-, -C1-C10 alquileno-arileno-, -arileno-C1-C10 alquileno-, -C1-C10 alquileno-(C3-C8 carbociclo)-, -(C3-C8 carbociclo)-C1-C10 alquileno-, -C3-C8 heterociclo-, -C1-C10 alquileno-(C3-C8 heterociclo)-, -(C3-C8 heterociclo)-C1-C10 alquileno-, -(CH2CH2O)r- y -(CH2CH2O)r-CH2-; y r es un número entero que varía de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
18. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 17 donde -Aa- es
y r es un número entero que varía de 1-10, el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el otro terminal de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
19. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 18, donde -Aa- es
el terminal carbonilo de -A- formando una unión con una unidad de aminoácido y el terminal succinimido de -A- formando una unión con una unidad de ligando.
20. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde -Ww- está representado por la fórmula VII:
donde R20 es bencilo, metilo, o isopropilo y R21 es (CH2)4NH2; o R20 es isopropilo, bencilo, isobutilo o sec-butilo y R21 es (CH2)3NHCONH2, o R20 es bencilo y R21 es metilo o (CH2)3NHC(=NH)NH2, o R20 es
y R21 es (CH2)3NHCONH2.
21. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 donde -Ww- es -fenilalanina-lisina- o -valina-citrulina-, el terminal amino de -Ww- formando un enlace con una unidad de extensor, y el terminal C de -Ww- formando un enlace con una unidad de separador.
22. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, donde p varía de 1 a 5.
23. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22, donde p varía de 3 a 5.
24. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22, donde p varía de 2 a 4.
25. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es -CH2- o -CH2CH2O-, e es un número entero que varía de 0-10 cuando E es -CH2-, o de 1-10, cuando E es -CH2CH2-O-, F es -CH2-; f es 0 ó 1, y p varía de 1 a 20.
26. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 ó 26, donde la unidad de ligando es un anticuerpo.
28. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
29. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 26, donde L es un anticuerpo AC10 quimérico.
30. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, donde p varía de 1 a 3 o de 3 a 5.
31. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 30, donde p varía de 3 a 5.
32. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 30, donde p varía de 1 a 3.
33. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 o 29, donde p es 4.
34. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde L es un anticuerpo.
35. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde p varía de 1 a 3 o de 3 a 5.
36. Una composición que comprende los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el número promedio de unidades de Aa-Ww-Yy-D por ligando en la composición representada por la variable p, y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. La composición de la reivindicación 36 donde los compuestos son compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6 que tienen la estructura
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. La composición de la reivindicación 37 donde p es de 1 a 3 o de 3 a 5.
39. La composición de la reivindicación 37 donde L es un anticuerpo AC10 quimérico y p es de 3 a 5.
40. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39 para su uso como medicamento.
41. Un compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39 para su uso en el tratamiento de cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
42. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 41 para su uso en el tratamiento de cáncer o una enfermedad autoinmune.
43. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 42 para su uso en el tratamiento de un cáncer hematológico, donde L es un anticuerpo monoclonal que se une inmunoespecíficamente al antígeno CD30.
44. El compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 43 donde el cáncer hematológico es un linfoma de Hodkgin.
45. Un compuesto de la fórmula
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
donde, de forma independiente en cada lugar:
R2 es -C1-C8 alquilo;
R3 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
R4 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo) donde R5 se selecciona de -H y -metilo; o
R4 y R5 juntos, tienen la fórmula -(CRaRb)n- donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de -H, -C1-C8 alquilo y -C3-C8 carbociclo y n se selecciona de 2, 3, 4, 5 y 6, y forman un anillo con el átomo de carbono al que están unidos;
R6 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
R7 se selecciona de -H, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heterociclo);
cada R8 se selecciona independientemente de -H, -OH, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo y -O-(C1-C8 alqui- lo);
R9 se selecciona de -H y -C1-C8 alquilo;
R11 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heteroci- clo); o
R11 es un átomo de oxígeno que forma una unidad de carbonilo (C=O) con el átomo de carbono al cual está unido y un átomo de hidrógeno en este átomo de carbono se sustituye por uno de los enlaces en el enlace doble (C=O);
cada R12 se selecciona independientemente de -arilo y -C3-C8 heterociclo;
R13 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -NHR14, -N(R14)2, -C1-C8 alquilo, -C3-C8 carbociclo, -O-(C1-C8 alquilo), -arilo, -C1-C8 alquil-arilo, -C1-C8 alquil-(C3-C8 carbociclo), -C3-C8 heterociclo y -C1-C8 alquil-(C3-C8 heteroci- clo);
cada R14 es independientemente -H o -C1-C8 alquilo;
R16 es A'a-Ww-Yy donde
cada -W- es independientemente una unidad de aminoácido;
-Y- es una unidad de separador autoinmolador;
w es un número entero que varía de 2 a 12;
y es 1 ó 2;
-A' se selecciona de
donde
G se selecciona de -Cl, -Br, -I, -O-mesilo y -O-tosilo;
J se selecciona de -Cl, -Br, -I, -F, -OH, -O-N-succinimida, -O-(4-nitrofenilo), -O-pentafluorofenilo, -O-tetrafluorofenilo y -O-C(O)-OR18;
a es 1;
R17 se selecciona de -C1-C10 alquileno-, -C3-C8 carbociclo-, -O-(C1-C8 alquilo)-, -arileno-, -C1-C10 alquileno-arileno-, -arileno-C1-C10 alquileno-, -C1-C10 alquileno-(C3-C8 carbociclo)-, -(C3-C8 carbociclo)-C1-C10 alquileno-, -C3-C8 heterociclo-, -C1-C10 alquileno-(C3-C8 heterociclo)-, -(C3-C8 heterociclo)-C1-C10 alquileno-, -(CH2CH2O)r-, y -(CH2CH2O)r-CH2-;
r es un número entero que varía de 1-10; y
R18 es -C1-C8 alquilo o -arilo.
46. El compuesto de la reivindicación 45 que tiene la estructura
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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