COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DE GPR119.

Un compuesto de Formula I: **Fórmula** en la que: n se selecciona entre 0,

1, 2 y 3; L se selecciona entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-; - OX1C(O)OX2X3- y -OC(O)NR4X1X3-; donde Y2 es un grupo heterociclico de 5 a 8 atomos que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre O, N y S; X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquilo C3-8 y heteroarileno C1-5; R4 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol; R1 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4-halosustituido, arilo C6-10, - X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, - X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a y -X4NR5cC(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrogeno alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido y heteroarilo C1-10; donde X4 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-3 y cicloalquileno C3-6; R5c se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; R2 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 halosustituido, alcoxi C1-8 halosustituido y nitro; R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-6; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C1-10; y Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención [0001] La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y dichos compuestos para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119.

Antecedentes [0002] GPR119 es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su posible utilidad como diana para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los compuestos nuevos de esta invención modulan la actividad de GPR119 y, por tanto, es previsible que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades o trastornos asociados con GPR119 como, pero sin limitaciones, diabetes, obesidad y enfermedades metabólicas asociadas. En el documento WO2007/003960 se describen diversos agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) que tienen un anillo heteroarilo de 5 átomos conjugado con un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5/6 átomos y también a un grupo carbocíclico o heterocíclico. En el documento WO 2007/003961 también se describen diversos agonistas GPCR en los que un grupo heteroaromático de 5/6 átomos se une a un grupo carbocíclico o heterocíclico y también a un grupo bicíclico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0003] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

OX1C(O)OX2X3 y -OC(O)NR4X1X3-; donde Y2 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquilo C3-8 y heteroarileno C1-5; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol;

R1 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4-halosustituido, arilo C6-10, X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a y -X4NR5cC(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido y heteroarilo C1-10; donde X4 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-3 y cicloalquileno C3-6; R5c se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; [0008] R2 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1—8, alquilo C1—8 halosustituido, alcoxi C1-8 halosustituido y nitro. [0009] R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-6; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C1-10; e [0010] Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6. [0011] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. [0012] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad en un animal en la que la modulación de la actividad GPR119 puede prevenir, inhibir o aminorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades. [0013] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en la que la actividad GPR119 contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0014] El “alquilo” como grupo y elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxi halosustituidos, puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alcoxi C1-6 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo C1-6 halosustituido incluye una cadena lineal o una cadena alquilo ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono donde alguno o todos los hidrógenos están sustituidos con un grupo halo, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Alquileno C1-4, es una cadena alquilo lineal o ramificado divalente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. [0015] “Arilo” significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene un anillo de seis a diez átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. “Heteroarilo” es como se define para un arilo en el que uno

o más de los átomos del anillo son heteroátomos. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, 1H-piridin-2ºnilo, 6-oxi-1,6-dihidro-piridin-3-ilo, etc. “Arilo C6-10 alquilo C0-4” significa un arilo como se ha descrito anteriormente conectado mediante un agrupamiento alquileno. Por ejemplo, arilo C6-10 alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc. Heteroarilo también incluye los derivados N-óxido, por ejemplo, derivados N-oxido de piridina con la estructura siguiente:

**(Ver fórmula)**

“Cicloalquilo" significa una estructura en anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico enlazado saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicados. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. “Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos del anillo indicado, estén sustituidos por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, C(O)-, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, donde R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector

de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 según se utiliza en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, etc. [0017] GPR119 significa receptor acoplado a la proteína G119 (N. º de acceso a GenBank® AAP72125) que también se refiere en la literatura como RUP3 y GPR116. El término GRP119 según se utiliza en este documento incluye las secuencias humanas encontradas en el GeneBank con número de acceso AY288416, variantes alélicas naturales, ortólogos en mamíferos y mutantes recombinantes de las mismas. [0018] “Halógeno” (o halo) preferiblemente representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0019] “Tratar”, “tratando" y "tratamiento se refieren a un procedimiento para el alivio o aminoramiento de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.

Descripción de las realizaciones preferidas [0020] La presente invención proporciona compuestos y composiciones de fórmula I, y dichos compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de la actividad GPR119 puede prevenir, inhibir

o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0021] En una realización, con referencia a los compuestos de Fórmula I, n se selecciona entre 0, 1 y 2; [0022] L se selecciona entre –Y2X3 y –OX1X3-; donde Y2 es un heterociclo de 5 a 8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-6 y alquenilo...

1. Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; L se selecciona entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-;

OX1C(O)OX2X3-y -OC(O)NR4X1X3-; donde Y2 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 y X2 se 10 seleccionan independientemente entre un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6,

cicloalquilo C3-8 y heteroarileno C1-5; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol; R1 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4-halosustituido, arilo C6-10, X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a y -X4NR5cC(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido y heteroarilo C1-10; donde X4 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-3 y cicloalquileno C3-6; R5c se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido;

25 R2 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1—8, alquilo C1—8 halosustituido, alcoxi C1-8 halosustituido y nitro;

R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-6; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6

halosustituido, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C1-10; y

Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: n se selecciona entre 0, 1 y 2; L se selecciona entre –Y2X3-y –OX1X3-; donde Y2 es un heterociclo de 5 a

8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-6 y alquenilo C2-6; y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol;

R1 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halosustituido, arilo C6-10, -S(O)0-2R5a, -C(O)OR5a, -C(O)R5a y -C(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halosustituido;

R2 se selecciona entre halo y nitro;

R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con hasta tres radicales alquilo C1-6; e

Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que L se selecciona entre –Y2X3y -OX1X3-; donde Y2 es pirrolidina; X1 se selecciona entre metileno, propileno, butileno y pentileno, y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre halo, ciano, trifluorometilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, fenilo, metil-carbonilo, amino-carbonilo y trifluorometil-sulfonilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que R3 se selecciona entre t-butoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, t-butil-carbonilo, t-butil-metil-carbonilo, t-butoxicarbonilaminometil-carbonilo, fenil-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, t-butil-sulfinilo,

piridinilo, isopropil-sulfonilo y etil-pirimidinilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: 4-(3-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo; 4-(3-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4il)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(5-(1-(2fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; 4-(5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)1-metilciclopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(5-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidin1-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3il)tiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; éster isopropílico del ácido 4{2-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]-S-oxazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico; éster isopropílico del ácido 4-{2-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]S-tiazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico; 4-(2-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de (S)isopropilo; 4-(5-((4-(metilsulfonil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de isopropilo; 4-(5-(3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(3-(4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)butil)-1,2,4ºxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato isopropilo y 4-(3-(5-(4(metilsulfonil)fenoxi)pentil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso

en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre obesidad, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hiperlipidemias, diabetes idiopática de tipo 1, diabetes autoinmune latente en adultos, diabetes de tipo 2 de inicio precoz, diabetes atípica de inicio en la juventud, diabetes del adulto de inicio juvenil, diabetes relacionada con desnutrición y diabetes gestacional.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre cardiopatía coronaria, ictus isquémico, restenosis tras angioplastia, cardiopatía periférica, cojera intermitente, infarto de miocardio , dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de trastorno de la tolerancia a la glucosa, afecciones de trastorno de la glucemia en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, cardiopatía congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones de trastorno de la tolerancia a la glucosa, afecciones de trastorno de la glucemia en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conjuntivo, ulceraciones en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.

10. Un procedimiento in vitro para modular la actividad GPR119 que comprende la administración a un sistema de una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de este modo dicha actividad GPR119.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 contacta directamente con GPR119.