Compuesto que es acetil-Asn-Tyr-NH2, hidroxiacetil-Asn-Tyr-OH/NH2, o hidroxiacetil-Gly-Tyr-OH; o una sal de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a péptidos nuevos que incluyen péptidos antiarrítmicos nuevos de estabilidad lineal mejorada in vitro y/o in vivo, a composiciones que comprenden dichos péptidos, y a usos de dichos péptidos para la preparación de medicamentos. La presente invención también se refiere a la utilización de compuestos que facilitan la comunicación intercelular para la preparación de medicamentos para el tratamiento de una serie de enfermedades caracterizadas por una comunicación intercelular por enlaces gap (“gap junction”) dañada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los enlaces gap son regiones especializadas de la membrana celular con grupos de cientos a miles de canales de enlaces gap densamente empaquetados que conectan directamente el compartimento citoplasmático de dos células vecinas. Los canales de enlaces gap están compuestos de dos hemicanales (conexonas) proporcionadas por cada una de las dos células vecinas. Cada conexona consiste en seis proteínas denominadas conexinas (Cx). Las conexinas son una familia amplia de proteínas que comparten toda la estructura básica de cuatro dominios transmembrana, dos bucles extracelulares y un bucle citoplasmático. Existe un grado elevado de conservación de los bucles extracelulares y dominios transmembrana ente especies e isoformas de conexina. La longitud del extremo C-terminal, sin embargo, varía considerablemente dando lugar a la clasificación de la conexinas en base al peso molecular. El canal de enlace gap puede conectarse entre un estado abierto y uno cerrado mediante un movimiento de giro. En el estado abierto los iones y las moléculas pequeñas pueden pasar a través del poro. La conducción del impulso eléctrico y la difusión intercelular de moléculas de señalización tienen lugar a través de enlaces gap y por tanto los enlaces gap que funcionan normalmente son un prerrequisito para la comunicación intercelular normal. La comunicación intercelular normal es esencial para la homeostasis, proliferación y diferenciación celular.

La relación entre anormalidades en conexinas y enfermedades se ha establecido en humanos tal como aparecerá en la siguiente sección. Un ejemplo es la enfermedad de Chagas causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi. Esta enfermedad es la causa principal de la disfunción cardiaca en Latinoamérica. Se ha observado la distribución dañada de Cx43 en células infectados por Trypanosoma cruzi y esta alteración puede estar implicada en la génesis de las alteraciones de la conducción que caracterizan la enfermedad [7].

En un organismo multicelular, la coordinación entre células es de importancia primordial. Entre los diversos medios de intercomunicación celular, los enlaces gap proporcionan la vía más directa. Los enlaces gap son un tipo de complejo de unión formado entre células adyacentes y consisten en canales agregados que se unen directamente con al interior (citoplasma) de células vecinas. En el mamífero adulto, los enlaces gap se hallan en la mayoría de tipos de células con una excepción conocida que son los elementos sanguíneos circulantes.

Se sabe relativamente poco sobre la estructura génica de las conexinas. Los resultados descritos para Cx43 de ratón revelaron que Cx43 contiene dos exones y un intrón localizado en la región 5' no traducida. Se han identificado varios supuestos sitios de unión a factor de transcripción en el promotor proximal 5'. Los estudios in vitro han mostrado que se podían producir canales permeables mediante hemicanales compuestos de diferentes parejas de conexinas. Por ejemplo, Cx43 puede producir canales funcionales con Cx32, Cx37, Cx40 y Cx45 y Cx endógenas de oocitos (Cx38), pero no con oocitos con Cx26. sin embargo, se sabe muy poco sobre sus propiedades, así como sobre la regulación de permeabilidad de estos heterocanales. Las Cx se expresan en la amplia mayoría de tejidos y las células individuales son capaces de expresan varias Cx diferentes. Los enlaces gap permeables se pueden formar entre células que expresan diferentes tipos de Cx. De este modo, la comunicación intercelular por enlaces gap (GJIC) en tejidos parece ser muy importante para el mantenimiento de la integridad del tejido. Parece ser que varios genes producen los productos equivalentes para evitar la pérdida de GJIC debido a una mutación en uno de los genes.

Se ha descrito que el diámetro de poro del canal de enlaces gap formado se encuentra en el intervalo de 0,81,4 nm. Los enlaces gap son relativamente no selectivos y permiten el paso de moléculas de hasta aproximadamente 1000 Dalton. Dichas sustancias son, entre otras, iones, agua, azúcares, nucleótidos, aminoácidos, ácidos grasos, péptidos pequeños, fármacos y carcinógenos. El paso de los canales no requiere ATP y parece ser resultado de la difusión pasiva. Este flujo de materiales entre células a través de canales de enlaces gap es conocido como comunicación intercelular por enlaces gap (GJIC), que juega un papel importante en la regulación de metabolismo, proliferación y señalización célula a célula. Una de las implicaciones fisiológicas más importantes para GJIC es que las células acopladas por enlaces gap en un tejido no sean individuales, entidades discretas, sino que estén muy integradas con sus vecinas. Esta propiedad facilita la homeostasis y también permite la transferencia rápida y directa de segundos mensajeros entre células para coordinar las respuestas celulares en el tejido.

El proceso de GJIC está regulado por un conjunto de mecanismos que se pueden dividir de manera amplia en categorías principales. En un tipo de regulación, la cantidad celular de enlaces gap está controlada por la influencia en la expresión, degradación, tráfico celular de conexinas a la membrana plasmática, o ensamblaje de conexinas en enlaces gap funcionales. La GJIC dañada causada por el desfavorecimiento de la expresión de conexinas, por ejemplo, en células tumorales, es un ejemplo de este modo de regulación. Otro tipo de regulación no implica en general ninguna alteración importante de los niveles celulares de enlaces gap o conexinas, pero induce la apertura o cierre (“gating”) de los enlaces gap existentes. Los factores solubles extracelulares, tales como mitógenos (por ejemplo, DDT), hormonas (por ejemplo, catecolaminas), anestésicos (por ejemplo, halotano), biomoléculas intracelulares (por ejemplo, AMPc), y estrés celular (por ejemplo, estrés mecánico o metabólico) pueden dar lugar a este tipo de regulación. Adicionalmente, la GJIC está regulada durante el ciclo celular y durante la migración celular.

El modo de regulación o “gating” de enlaces de GJIC se ha estudiado ampliamente para los enlaces gap, especialmente enlaces gap compuestos de Cx43. Algunos factores ejercen sus efectos inhibidores sobre GJIC de manera indirecta, por ejemplo, mediante la alteración del medio lipídico y la fluidez de la membrana celular, mientras que otros inhibidores de GJIC incluyen oncogenes, factores de crecimiento y promotores de tumores, que inducen varias modificaciones de la Cx43. La alteración de la permeabilidad de enlace puede ser necesaria para mediar en las funciones biológicas específicas del último grupo. Estos agentes inician complejos mecanismos de señalización que consisten en la activación de quinasas, fosfatasas y proteínas de interacción. El entendimiento de los mecanismos de acción de estos moduladores de GJIC no sólo definirá sus respectivos mecanismos de señalización responsables de la regulación del enlace, sino que también proporcionará herramientas para caracterizar las funciones biológicas de GJIC y conexinas.

Los cambios en la fosforilación de sitios específicos del dominio carboxi terminal citoplasmático de Cx43 parecen ser fundamentales para la apertura y el cierre del canal de enlaces gap. La fosforilación del dominio carboxi terminal también puede ser importante para el proceso de llevar el hemicomplejo de enlaces gap Cx43 a la membrana celular, su internalización y degradación. Las conexinas presentan una vida media (horas) que son mucho más cortas que la mayoría de proteínas de la membrana plasmática (días), por ejemplo, la vida media de Cx43 en el corazón de rata es inferior a 1 hora. De este modo, la regulación de la tasa de renovación sería un factor importante en la regulación de GJIC.

El dominio carboxi terminal contiene posibles sitios de fosforilación para múltiples proteínas quinasas (PKA, PKC, PKG, MAPK, CaMkII y tirosina quinasa). La fosforilación de estos sitios del dominio carboxi terminal da lugar al cierre de los canales... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es acetil-Asn-Tyr-NH2, hidroxiacetil-Asn-Tyr-OH/NH2, o hidroxiacetil-Gly-Tyr-OH; o una sal de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es hidroxiacetil-Asn-Tyr-NH2, o una sal del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la sal es una sal de adición de ácido o una sal básica.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 que se selecciona del grupo que consiste en un comprimido entérico y una preparación para inyección.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en terapia.

7. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una comunicación intercelular por enlaces gap (GJIC) dañada.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que el medicamento es para el tratamiento de arritmia.

9. Utilización según la reivindicación 8, en la que la arritmia es una arritmia por reentrada de origen auricular o ventricular, incluyendo arritmia por alternancia de repolarización donde tanto las taquiarritmias supraventriculares como ventriculares pueden presentarse como taquicardia, aleteo o fibrilación.

10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una conducción ralentizada en el corazón.

11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la mejora de la contractilidad del corazón.

12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos asociados con una comunicación intercelular por enlaces gap (GJIC) dañada durante el estrés metabólico, incluyendo la privación de glucosa y oxígeno.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento antitrombótico.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de las articulaciones incluyendo artritis.

16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en cartílagos y articulaciones poco vascularizados incluyendo artritis.

17. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de pérdida ósea y el incremento de curación de fracturas óseas.

18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de la vascularización de la córnea es estados patológicos con una escasa nutrición de la córnea y para incrementar la curación de lesiones en la córnea.

19. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de heridas y/o úlceras isquémicas.

20. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de úlceras gástricas y úlceras duodenales.

21. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que aumenta el acoplamiento de enlaces gap y/o GJIC en la pared vascular para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la hipertensión.

22. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos útiles en la prevención del daño isquémico en el cerebro y para el tratamiento de psicosis orgánicas.

23. Utilización según la reivindicación 22, en la que las psicosis orgánicas son la depresión, la ansiedad, déficit en el aprendizaje y la memoria, fobias o alucinaciones.

24. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de las cataratas.

25. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de la sordera asociada con una comunicación intercelular por enlaces gap (GJIC) dañada.

26. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de motilidad gastrointestinal.

27. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de la infertilidad femenina que es debido a un acoplamiento célula a célula escaso en los ovarios.

28. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil junto con oxitocina para la inducción y facilitación del parto.

29. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de la infertilidad masculina asociada con un acoplamiento célula a célula alterado.

30. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento útil en la mejora de la tolerancia a la glucosa en un sujeto con diabetes mellitus no dependiente de insulina debido a una GJIC dañada entre células β.

31. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en tejido de origen endodérmico, mesodérmico o ectodérmico, carcinomas, neoplasmas hepatocelulares o colangiocelulares o cáncer de hueso.

32. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de heridas o lesiones en la piel o mucosa oral.

33. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del crecimiento o expansión de células cancerosas.

34. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la pancreatitis.