Compuestos modificados miméticos de lisina.

Un compuesto representado por la Fórmula III:**Fórmula**

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

R1 es hidrógeno;

Y' es NR2R3, en la que R2 es hidrógeno, y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-10, C(O)R6 y C(O)OR6;

R4 es OH o NH2;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-10; y

Z' es benzoílo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Q, en donde cada grupo Q se seleccionaindependientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, CF3, OCF3, NO2, O-alquilo C1-10, OH, NH2, NH(alquilo C1-10),N(alquilo C1-10)2 y NHC(O)alquilo C1-10.

Compuestos modificados miméticos de lisina

Campo Las presentes enseñanzas se refieren a compuestos miméticos de lisina que tienen actividad farmacológica, tal como actividad antiarrítmica, y propiedades de biodisponibilidad deseables. Las presentes enseñanzas se refieren adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de uso y

preparación de dichos compuestos y composiciones.

Antecedentes Existe un reconocimiento creciente de que la comunicación intercelular es esencial para la homeostasis con la proliferación y la diferenciación celulares. Se cree que dicha comunicación está facilitada por uniones comunicantes. Se cree que estas estructuras son una ruta para las células de acoplamiento y que permiten la "comunicación". (Véase generalmente, Sperelakes N., eds., Cell Interactions and Gap Junctions, CRC Press, Inc. (1989) ) . La comunicación entre uniones comunicantes se denomina "comunicación intercelular de uniones comunicantes" (GJIC) .

Generalmente, las uniones comunicantes son regiones especializadas de la membrana celular que contienen grupos de cientos a miles de canales empaquetados densamente que conectan directamente el citoplasma de dos células adyacentes. Los canales de unión comunicante están formados por dos hemicanales, o conexones, proporcionados por cada una de dos células vecinas. Cada conexón, a su vez, está formado por seis proteínas denominadas conexinas.

En el corazón, la conducción de los impulsos eléctricos se produce a través de uniones comunicantes. La GJIC anómala se ha relacionado con diversos estados de enfermedad, que incluyen enfermedades del corazón. Por ejemplo, se ha mostrado que ratones heterocigotos para el gen Cx43, que codifica una conexina ventricular

específica, desarrollan arritmias ventriculares espontáneas y padecen de muerte cardiaca repentina. (Guerrero et al.,

J. Clin. Invest., 99, 1991-1998 (1997) ) . La expresión reducida de Cx43 en ratones heterocigotos está unida directamente a un aumento de la incidencia de las arritmias ventriculares durante la isquemia. (Lerner et al., Circulation, 101, 547-552 (2000) ) . Otros estudios diversos han mostrado expresión reducida o distribución alterada de Cx43 en corazones crónicamente isquémicos, en hibernación, o con hipertrofia. (Kaprelian et al., Circulation, 97,

651-660 (1998) ; Peters et al., Circulation, 88, 864-875 (1993) ; Saffitz et al., Cardiovasc. Res., 42, 309-317 (1999) ) .

Se han identificado varios péptidos que influyen en la GJIC, que incluyen a los péptidos antiarrítmicos AAP (Aonuma et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) , 28, 3332-3339 (1980) ) . AAP10 (Dhein et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 350, 174-184 (1994) ; Muller et al., Eur. J. Pharmacol., 327, 65-72 (1997) ) , y HP5 (que se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 4.775.743) . Sin embargo, estos péptidos presentan características indeseables, que incluyen baja estabilidad, vida media corta, y una falta de biodisponibilidad oral.

El documento WO 2004/048400 describe dipéptidos que facilitan la comunicación intracelular mediada por uniones comunicantes. Este documento propone que los dipéptidos descritos son útiles en el tratamiento de enfermedades 45 asociadas con la comunicación intracelular de unión comunicante alterada.

Sumario En términos generales, las presentes enseñanzas se refieren a compuestos miméticos de lisina, tal como se define 50 en la reivindicación 1, que tienen actividad farmacológica útil, tal como actividad antiarrítmica, y propiedades deseables de biodisponibilidad.

Breve descripción de las figuras 55 La Figura 1 muestra los resultados de un ensayo para estudiar el efecto de los compuestos sobre la disminución de la conducción auricular inducida por estrés metabólico y en un modelo in vitro tal como se describe en Haugan et al., J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 537-545 (2005) .

Descripción Detallada 60 Las presentes enseñanzas proporcionan compuestos que tienen la Fórmula III:

y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Y’ es NR2R3; k es 0; Z’ es benzoílo opcionalmente sustituido con 1-5 grupos Q; . Q, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, CF3, OCF3 NO2, O-alquilo C110, OH, NH2, NH (alquilo C1-10) , N (alquilo C1-10) 2, y NHC (O) alquilo C1-10;

R1 es H; R2 es H y R3 se selecciona entre H, alquilo C1-10, C (O) R6, y C (O) OR6; R4 es OH o NH2; R5 es H o alquilo C1-10; R6 se selecciona entre H, y alquilo C1-10.

En algunas realizaciones, Y’ es NR2R3, R2 es H, R3 es C (O) R6 y R6 es H (es decir, R3 es C (O) H) o un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido (por ejemplo, R3 es C (O) CH3) .

Z’ es benzoílo sustituido con 1-5 grupos Q, seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, CF3, 20 OCF3, NO2, O-alquilo C1-10, OH, NH2, NH (alquilo C1-10) , N (alquilo C1-10) 2, y NHC (O) alquilo C1-10.

Los compuestos de acuerdo con las presentes enseñanzas incluyen los que tienen las siguientes estructuras:

y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, las presentes enseñanzas proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con las presentes enseñanzas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se desvelan métodos para prevenir o tratar una afección patológica que comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo (por ejemplo, un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con las presentes enseñanzas. Ejemplos de afecciones patológicas que se pueden tratar o prevenir usando compuestos de las presentes enseñanzas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad cardiovascular (por ejemplo, fibrilación auricular, palpitación auricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) ; osteoporosis; inflamación del epitelio de las vías respiratorias; trastornos del tejido alveolar; incontinencia urinaria; audición alterada, tal como las debidas a enfermedades de la cóclea; lesiones endoteliales; diabetes que incluye retinopatía diabética y neuropatía diabética; afecciones relacionadas con el SNC; isquemia (por ejemplo, isquemia del sistema nervioso central, médula espinal, cerebro o tronco cerebral) ; trastornos del tejido dental que incluyen enfermedad periodontal; enfermedades renales; manifestaciones hematológicas (por ejemplo, anemia, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia) especialmente después del tratamiento con compuestos citostáticos o terapia de radiación; heridas tales como heridas superficiales y heridas profundas resultantes de traumatismos; disfunción eréctil; incontinencia de la vejiga urinaria; dolor neuropático; inflamación subcrónica y crónica; cáncer; insuficiencia de la médula ósea y trasplante de células madre; afecciones que surgen durante el trasplante de células y tejidos durante procedimientos médicos tales como cirugía; afecciones causadas por un exceso de especies que reaccionan con el oxígeno, radicales libres u óxido nítrico; enfermedades o trastornos del embarazo (por ejemplo, preeclampsia y parto prematuro) ; y apoplejía.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con las presentes enseñanzas se pueden formular para su administración parenteral u oral.

A. Definiciones A menos que se especifique de otro modo, se proporcionan las siguientes definiciones para términos específicos, que se usan en la siguiente descripción escrita.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, se usa el código de tres letras para los aminoácidos naturales del mismo modo que se aceptan generalmente códigos de tres letras para otros α-aminoácidos, tales como sarcosina (Sar) . Cuando no se ha especificado la forma L o D, se debe entender que el aminoácido en cuestión puede estar en la forma L o D. Una mezcla de cantidades equimolares de compuestos D y L se denomina racémica y se designa con el prefijo DL, por ejemplo, DL-leucina. Como alternativa se puede designar con el prefijo rac- (por ejemplo, rac

leucina) o con el prefijo [+/-]. Las presentes enseñanzas incluyen todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de Fórmulas I, II y III así como de los compuestos específicos que se muestran en el presente documento.

En el presente documento, el término "péptido" designa una cadena de dos o más moléculas que están unidas por medio de un enlace peptídico. Los péptidos pueden contener uno o más aminoácidos de origen natural, uno o más aminoácidos no naturales, una o más moléculas que no son aminoácidos pero que son... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula III:

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es hidrógeno; Y’ es NR2R3, en la que R2 es hidrógeno, y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-10, C (O) R6 y C (O) OR6; R4 es OH o NH2; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-10; y Z’ es benzoílo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos Q, en donde cada grupo Q se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, CF3, OCF3, NO2, O-alquilo C1-10, OH, NH2, NH (alquilo C1-10) , N (alquilo C1-10) 2 y NHC (O) alquilo C1-10.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es C (O) R6, y R6 es hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la siguiente estructura:

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la siguiente estructura:

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la siguiente estructura:

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene la siguiente estructura:

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

Ácido 1- (2-amino-acetil) -4- (4-nitro-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1- (2-amino-acetil) -4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1- (2-amino-acetil) -4- (4-metil-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 1- (2-amino-acetil) -4- (4-metoxi-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico; o Ácido 1- (2-amino-acetil) -4- (4-hidroxi-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico;

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8 que es:

Ácido (2S, 4R) 1- (2-amino-acetil) -4- (4-nitro-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1- (2-amino-acetil) -4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1- (2-amino-acetil) -4- (4-metil-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 1- (2-amino-acetil) -4- (4-metoxi-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico, o Ácido (2S, 4R) 1- (2-amino-acetil) -4- (4-hidroxi-benzoilamino) -pirrolidina-2-carboxílico;

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Un compuesto que es:

1. (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-metilpirrolidina-2-carboxamida; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-etilpirrolidina-2-carboxamida; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-isopropilpirrolidina-2-carboxamida; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-ciclopropilpirrolidina-2-carboxamida;

1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N- (pentan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-ciclopentilpirrolidina-2-carboxamida; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-isobutilpirrolidina-2-carboxamida; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-ciclobutilpirrolidina-2-carboxamida;

1. (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-terc-butilpirrolidina-2-carboxamida; o Ácido 4-benzamido-1- (2- (2, 2, 2-trifluoroacetamido) acetil) pirrolidina-2-carboxílico;

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. 5

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que es:

(2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-metilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-etilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-isopropilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-ciclopropilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N- (pentan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-ciclopentilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-isobutilpirrolidina-2-carboxamida;

(2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-ciclobutilpirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamido-N-terc-butilpirrolidina-2-carboxamida; o Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1- (2- (2, 2, 2-trifluoroacetamido) acetil) pirrolidina-2-carboxílico;

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que es:

Ácido 1- (2-acetamidoacetil) -4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico; Ácido 4-benzamido-1- (2- (metilamino) acetil) -pirrolidina-2-carboxílico;

Ácido 4-benzamido-1- (2- (terc-butoxicarbonilamino) acetil) pirrolidina-2-carboxílico; Ácido 4-benzamido-1- (2-formamidoacetil) pirrolidina-2-carboxílico; 1- (2-aminoacetil) -4-benzamidopirrolidina-2-carboxamida; o 4-benzamido-1- (2- (terc-butoxicarbonilamino) acetil) pirrolidina-2-carboxamida;

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 12 que es:

Ácido (2S, 4R) 1- (2-acetamidoacetil) -4-benzamidopirrolidina-2-carboxílico;

Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1- (2- (metilamino) acetil) -pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1- (2- (terc-butoxicarbonilamino) acetil) pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (2S, 4R) 4-benzamido-1- (2-formamidoacetil) pirrolidina-2-carboxílico; (2S, 4R) 1- (2-aminoacetil) -4-benzamidopirrolidina-2-carboxamida; o (2S, 4R) 4-benzamido-1- (2- (terc-butoxicarbonilamino) acetil) pirrolidina-2-carboxamida;

o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1 que es ácido 1- (2-amino-acetil) -4-benzoilamino-pirrolidina-2-carboxílico, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. 45

15. El compuesto de la reivindicación 14 que es ácido (2S, 4R) 1- (2-amino-acetil) -4-benzoilamino-pirrolidina-2carboxílico, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en terapia.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un método para prevenir o tratar una afección patológica, en donde la afección patológica es isquemia.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un método para prevenir o tratar lesión isquémica en uno o más órganos de un mamífero.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un método para prevenir o tratar una afección patológica, en donde la afección patológica es enfermedad cardiovascular.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un método para

prevenir o tratar una afección patológica de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la enfermedad cardiovascular es fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular.

22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en un método para prevenir

o tratar una afección patológica de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde el compuesto se formula para administración parenteral u oral.

23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección patológica, en donde la afección patológica es isquemia.

24. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de un 10 medicamento para la prevención o el tratamiento lesión isquémica en uno o más órganos de un mamífero.

25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección patológica, en donde la afección patológica es enfermedad cardiovascular.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la enfermedad cardiovascular es fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular.

27. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que el compuesto se formula para 20 administración parenteral u oral.