ANÁLOGOS DEL GLUCAGÓN.

[0001] La presente invención se refiere a análogos del glucagón y a su uso médico, por ejemplo, en el tratamiento de consumo excesivo de alimentos, obesidad y exceso de peso. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Se ha mostrado que el tratamiento de pacientes obesos con el péptido oxintomodulina (Oxm) es eficaz en la obtención de pérdida de peso, y se han hecho varios intentos para obtener un medicamento útil basado en la secuencia de la oxintomodulina humana nativa o modificaciones de la misma [véanse, por ejemplo, los documentos WO03/022304 y WO2004/062685]. La oxintomodulina es conocida por activar tanto el receptor de GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) como el receptor de glucagón, y se ha sugerido que el receptor de GLP-1 es esencial para la función anorexígena de Oxm. [0003] La oxintomodulina se deriva del proglucagón, que es un péptido de 158 aminoácidos procesado de 20 forma diferente en diferentes órganos. Mientras que el glucagón (29 aminoácidos de longitud; His-Ser-Gln-Gly-Thr- Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr) se produce en el páncreas, el péptido de 37 aminoácidos más largo oxintomodulina (His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr- Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala) se produce en el intestino y el cerebro. La oxintomodulina consiste en el glucagón de longitud completa y un 25 octapéptido del extremo C (denominado péptido interviniente 1 o IP-1, secuencia Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile- Ala). Tanto el glucagón como el IP-1 fracasan en afectar el consumo de alimentos cuando se administran por separado (Dakin, C.L. y col. (2001), Endocrin. 142, 4244-4250). [0004] Ambos péptidos son un sustrato para la enzima endógena dipeptidilpeptidasa que se escinde en el 30 lado del extremo C de Ser2 (Zhu, L. y col. (2003), J. Biol. Chem. 278, 22418-22423). Además, se encuentra que un fragmento proteolítico del glucagón es liberado tras la escisión del glucagón en el doblete de aminoácidos Arg17- Arg18 (Blache, P. at al. (1993) J. Biol. Chem. 268, 21748-21753).   RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0005] Sin desear ceñirse a ninguna teoría particular, los presentes inventores creen que los efectos anorexígenos de Oxm pueden ser imitados por análogos del glucagón que tienen una selectividad aumentada por el receptor de GLP-1. Esto permite que se use un péptido que tiene efectos farmacológicos similares a la oxintomodulina, pero que posiblemente tiene una cadena de péptido primaria más corta que la del glucagón para facilitar la producción mediante síntesis de péptidos en fase sólida. [0006] También se cree que la actividad agonista del glucagón también puede requerirse para demostrar el efecto anorexígeno. [0007] La invención proporciona un péptido del análogo del glucagón de fórmula: en la que: R 1 -Z 1 -HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST-Z 2 -R 2 R 1 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo; R 2 es NH2 u OH; Z 1 y Z 2 están independientemente ausentes o son una secuencia de péptidos de 1-20 unidades de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Met, Har, Dbu, Dpr y Om; o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de coordinación de iones metálicos, éster o hidrato del mismo. [0008] La invención se refiere además a un procedimiento de promoción de la pérdida de peso o prevención del aumento de peso en un sujeto, administrando dicho péptido del análogo del glucagón al sujeto. Por ejemplo, el péptido puede ser útil para el tratamiento de obesidad, trastornos de la alimentación, síndrome metabólico y esteatosis hepática no alcohólica. [0009] También se proporciona el uso de dicho péptido del análogo del glucagón en la preparación de un medicamento para promover pérdida de peso o prevenir el aumento de peso en un sujeto. [0010] Los procedimientos y usos de la invención también se extienden a ácidos nucleicos que codifican el 2 péptido del análogo del glucagón, vectores de expresión que comprenden tales ácidos nucleicos y células huésped que contienen tales ácidos nucleicos o vectores de expresión. [0011] También se proporciona el péptido del análogo del glucagón, ácido nucleico, vector de expresión o 5 célula huésped como se han descrito para su uso en un procedimiento de promoción de la pérdida de peso o prevención del aumento de peso en un sujeto. [0012] También se proporciona el péptido del análogo del glucagón, ácido nucleico, vector de expresión o célula huésped como se han descrito para su uso en un procedimiento de tratamiento médico. [0013] El péptido del análogo del glucagón puede tener mayor selectividad por el receptor de GLP-1 que el glucagón humano. Normalmente también tiene actividad antagonista del glucagón, es decir, es un co-agonista de GLP-1/glucagón. 15 [0014] La actividad antagonista del GLP-1 o del glucagón de cualquier péptido del análogo del glucagón facilitado puede cuantificarse determinando un valor de CE50 para ese péptido en un ensayo seleccionado para actividad del GLP-1 o del glucagón. Como comprenderá el experto, el valor de CE50 es una medida de la concentración a la que se logra la mitad de esa actividad máxima del compuesto en el ensayo particular. En esta memoria descriptiva, el valor de CE50 en un ensayo para actividad antagonista del GLP-1 o del glucagón se 20 denominará en lo sucesivo CE50[GLP-1] y CE50[Glu], respectivamente. Si se comparan valores de CE50 para diferentes compuestos, se entenderá que describen la actividad de los compuestos relevantes en el mismo ensayo bajo condiciones de otro modo idénticas. [0015] La relación CE50[Glu]/CE50[GLP-1] para los péptidos del análogo del glucagón puede ser mayor que la 25 relación CE50[Glu]/CE50[GLP-1] para el glucagón. Esto puede interpretarse que significa que el péptido del análogo del glucagón tiene una mayor selectividad por el receptor de GLP-1 que el glucagón. [0016] El péptido del análogo del glucagón puede tener la fórmula: H-HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST-NH2 o puede ser una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de coordinación de iones metálicos, éster o hidrato del mismo. 35 [0017] La invención proporciona además un ácido nucleico que codifica el péptido del análogo del glucagón de la invención, un vector de expresión que comprende un ácido nucleico tal y una célula huésped que contiene un ácido nucleico o vector de expresión tal. [0018] Además de proporcionar un análogo del glucagón que puede tener estabilidad química y actividad 40 biológica mejorada, la presente invención también se refiere a proporcionar compuestos que tienen actividad antiobesidad y/o reductora de la alimentación en un mamífero o ser humano en necesidad de tratamiento   [0019] Sin desear ceñirse a ninguna teoría, se cree que la sustitución en la posición 27 puede mejorar la estabilidad oxidativa con respecto al glucagón humano. Similarmente, las sustituciones en las posiciones 20, 24 y 28 pueden aumentar la estabilidad contra la desamidación con respecto al glucagón humano. Por tanto, el análogo del glucagón de la invención puede presentar estabilidad potenciada hacia la desamidación, y/o hacia la degradación oxidativa, con respecto al glucagón natural. Adicionalmente, el péptido de la presente invención puede presentar estabilidad potenciada hacia la degradación in vivo, quizás debido a las sustituciones en el sitio de arginina gemelo en la posición 17-18 del glucagón humano. [0020] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un péptido del análogo del glucagón como se define en este documento, o una sal del mismo, complejo de coordinación de iones metálicos, éster o hidrato en mezcla con un vehículo. En realizaciones preferidas, la composición es una composición farmacéuticamente aceptable y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. El péptido del análogo del glucagón puede ser una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del análogo del glucagón. [0021] Los péptidos del análogo del glucagón descritos se usan en la prevención del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso. Por prevenir se indica inhibir o reducir el aumento de peso cuando se compara con la ausencia de tratamiento, y no significa necesariamente que implica el cese completo del aumento de peso. Por tanto, los péptidos pueden usarse para terapia directa o indirecta de cualquier afección producida o caracterizada por exceso de peso corporal, tal como el tratamiento y/o la prevención de obesidad, y/o la prevención de obesidad mórbida y síndrome metabólico, que se caracteriza por hipertrigliceridemia, colesterol de las HDL bajo, elevada apolipoproteína... [Seguir leyendo]

R 1 -Z 1 -HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST-Z 2 -R 2 en la que: R 1 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo; R 2 es NH2 u OH; Z 1 y Z 2 están independientemente ausentes o son una secuencia de péptidos de 1-20 unidades de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Met, Har, Dbu, Dpr y Om; o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de coordinación de iones metálicos, éster o hidrato del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula: R 1 -HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST-R 2 en la que: R 1 20 es hidrógeno, alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo), acetilo, formilo, benzoílo o trifluoroacetilo; R 2 es NH2 u OH; o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de coordinación de iones metálicos, éster o hidrato del mismo. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula: H-HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST-NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo de coordinación de iones metálicos, éster o hidrato del mismo. 4. Un ácido nucleico que codifica un compuesto que tiene la secuencia Z 1 -HSQGTFTSDYSKYLDRARADDFVAWLKST-Z 2 en la que Z 1 y Z 2 están independientemente ausentes o son una secuencia de péptidos de 1-20 unidades de 35 aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His y Met. 5. Un vector de expresión que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 4. 40 6. Una célula huésped que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 4 o un vector de expresión según la reivindicación 5. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para prevenir el aumento de peso o promover la pérdida de peso. 9. Uso según la reivindicación 8, en el que el medicamento es para administración a un sujeto que padece obesidad, 50 obesidad mórbida, síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, hipertensión, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria o esteatosis hepática no alcohólica.   10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento de tratamiento médico. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento para prevenir el aumento de peso o promover la pérdida de peso en un sujeto. 12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que el sujeto padece obesidad, obesidad mórbida, síndrome 60 metabólico, diabetes de tipo 2, hipertensión, aterosclerosis, arteriosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria o esteatosis hepática no alcohólica. 13   14